Lalimémazine est une phénothiazine à chaîne latérale aliphatique.
L'alimémazine possède des propriétés : - neuroleptiques et sédatives aux doses usuelles, - antihistaminiques H1,- antidopaminergiques- anticholinergiques (atropiniques) centrales et périphériques- adrénolytiques (risque d'hypotension orthostatique).
Ces activités sont à l'origine des effets indésirables et elles sont exacerbées en cas de surdosage et chez les sujets polymédicamentés chez qui le risque d'interactions médicamenteuses est accru.
1) Action antiparkinsonnienneL'action rapide de se manifeste dans les 48 premières heures de traitement.
L'efficacité porte sur la triade caractéristique de la maladie de Parkinson, mais c'est surtout l'akinésie qui est améliorée.
Dans les complications extra-pyramidales dues aux neuroleptiques est aussi efficace que les anticholinergiques de synthèse.
L'amantadine est utile comme traitement de première intention dans les formes débutantes et légères, et chez les malades qui ne tolèrent pas les doses optimales de levodopa en raison d'effets indésirables ; chez ces malades, l'amantadine en appoint peut permettre une meilleure maîtrise du syndrome parkinsonien.
Lapomorphine est un stimulant direct des récepteurs de la dopamine et même si elle présente des propriétés agonistes des récepteurs D1 et D2, elle ne partage les voies de transport ou métaboliques de la lévodopa.
Même si chez les animaux de laboratoire, ladministration dapomorphine supprime la fréquence de décharge des cellules nigro-stratiales et, si à faibles doses, elle produit une réduction de lactivité locomotrice (censée représenter linhibition pré-synaptique de la libération de dopamine endogène), son effet sur les troubles moteurs du parkinsonien semble liée à une action sur les récepteurs post-synaptiques.
Cet effet biphasique sobserve également chez lhomme.
La bromocriptine est un agoniste dopaminergique Au niveau hypothalamo-hypophysaire, elle freine la sécrétion de la prolactine et réduit l'hyperprolactinémie, qu'elle soit d'origine physiologique (grossesse, post-partum) ou pathologique.
La bromocriptine peut corriger la sécrétion inappropriée de l'hormone de croissance.
Au niveau nigro-strié, par stimulation directe et prolongée des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques, la bromocriptine pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson.
Suivant les doses utilisées, on peut observer trois types deffets : à faibles doses (< 5 µg/kg/min.
) : effet dopaminergique: action inotrope positive; accroissement des débits sanguins rénal, mésentérique et coronaire; rétablissement ou augmentation de la diurèse et de l'excrétion sodée; à doses moyennes (entre 5 et 20 µg/kg/min.
) : effet β-stimulant qui s'ajoute aux effets dopaminergiques : action inotrope positive (sans effet important sur la fréquence ni le rythme cardiaque) avec augmentation du débit cardiaque et diminution des résistances périphériques totales; réduction des résistances périphériques totales (vasodilatation artériolaire); à doses fortes (> 20 µg/kg/min.
) : effet α-stimulant: élévation des résistances périphériques; augmentation de la pression artérielle, diminution de la différentielle et diminution de la diurèse.
Les antipsychotiques neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques auxquelles sont imputés : l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique, les effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).
Dans le cas de la chlorpromazine, cette activité antidopaminergique est d'importance moyenne : l'activité antipsychotique est nette; les effets extrapyramidaux sont nets mais modérés.
La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation, en général recherchée en clinique), adrénolytiques et anticholinergiques marquées.
La dobutamine est un agent inotrope dont l’activité primaire résulte d’une stimulation des récepteurs b1-adrénergiques cardiaques.
Une légère activation des récepteurs b2 et a est également observée.
L’effet pharmacologique global est l’augmentation de la force contractile du muscle cardiaque.
Les effets sur la fréquence cardiaque, la conduction intra-cardiaque et la pression artérielle sont modérés et inférieurs à ceux observés après une dose équipotente d’isoprénaline.
Le dompéridone est un antagoniste de la dopamine aux propriétés antiémétiques qui ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique.
Chez les utilisateurs de dompéridone, en particulier chez les adultes, les troubles extrapyramidaux sont très rares, mais la dompéridone entraîne la libération de prolactine par l'hypophyse.
Son effet antiémétique semble dû à une combinaison d'effets périphériques (motilité gastrique) et à un antagonisme des récepteurs dopaminergiques dans la zone de stimulation des chimiorécepteurs, située hors de la barrière hémato-encéphalique, dans l'area postrema.
Les études chez l'animal, ainsi que les faibles concentrations trouvées dans le cerveau, indiquent un effet périphérique prédominant de la dompéridone sur les récepteurs dopaminergiques.
Le dropéridol est un neuroleptique de la famille des butyrophénones.
Les neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques auxquelles sont imputés: l'effet antipsychoptique recherché en thérapeutique, les effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).
Dans le cas des neuroleptiques butyrophénones, ces propriétés antidopaminergiques sont importantes: l'activité antipsychotique et les effets extrapyramidaux sont marqués.
La molécule possède également des propriétés adrénolytiques modérées, à l'origine d'une hypotension orthostatique.
L'entacapone appartient à une nouvelle classe thérapeutique, la classe des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT).
C'est un inhibiteur spécifique et réversible de la COMT qui agit principalement au niveau périphérique et qui est destiné à être administré en association avec des médicaments contenant de la lévodopa.
L'entacapone diminue la biotransformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD) par inhibition de l'enzyme COMT.
Cela conduit à une augmentation de l'ASC (aire sous la courbe) de la lévodopa.
Les études de liaison aux récepteurs conduites in vitro ont montré un effet inhibiteur faible ou nul du felbamate sur les systèmes de liaison aux récepteurs du GABA et des benzodiazépines.
De plus, le felbamate est dénué de propriétés excito-toxiques et n'antagonise pas les effets neuro-toxiques du NMDA, du kaïnate ou du quisqualate in vitro ; ce n'est donc pas un antagoniste du NMDA.
Lors des études précliniques pharmacologiques, le profil anti-convulsivant du felbamate a été démontré grâce à de nombreux modèles animaux.
Chez la souris, le felbamate est efficace tant sur les crises induites par électrochoc maximal que par injection sous-cutanée de pentylène-tétrazole.
Les neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques auxquelles sont imputés: l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique, les effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).
Dans le cas de la fluphénazine, ces propriétés antidopaminergiques sont importantes: l'activité antipsychotique et les effets extrapyramidaux sont marqués.
La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation), adrénolytiques et anticholinergiques très modérées.
Lhalopéridol inhibe les idées délirantes et les hallucinations en conséquence directe du blocage de la signalisation dopaminergique au sein de la voie mésolimbique.
Leffet de blocage central de la dopamine exerce une activité sur les noyaux gris centraux (faisceaux nigro-striés).
Lhalopéridol provoque une sédation psychomotrice efficace, ce qui explique son effet positif sur la manie et les autres syndromes dagitation.
Laction sur les noyaux gris centraux est probablement à lorigine des effets indésirables moteurs extrapyramidaux (dystonie, akathisie et parkinsonisme).
Les antipsychotiques neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques qui sont responsables: de l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique, d'effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).
Dans le cas de la lévomépromazine, cette activité antidopaminergique est d'importance moyenne: l'activité antipsychotique est faible; les effets extrapyramidaux sont très modérés.
La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation, en général recherchée en clinique), adrénolytiques et anticholinergiques marquées.
Au niveau hypothalamo-hypophysaire, il freine la sécrétion de la prolactine et réduit l'hyperprolactinémie, qu'elle soit d'origine physiologique (grossesse, post-partum) ou pathologique.
Au niveau nigro-strié, par stimulation directe et prolongée des récepteurs dopaminergiques D2 post-synaptiques, le lisuride pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson.
Son association avec la L-dopa renforce la fonctionnalité synaptique.
Il apparaît de plus en plus clairement que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à lexpression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.
Effet Pharmacodynamique :La mémantine est un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA daffinité modérée.
Elle module les effets de taux élevés pathologiques de glutamate qui pourraient aboutir à un dysfonctionnement neuronal.
Efficacité clinique et sécuritéEtudes cliniques :Une étude pivot en monothérapie dans une population de patients atteints de maladie dAlzheimer au stade modéré à sévère (score total du Mini Mental test [MMSE] de 3 à 14 au début de létude) a inclus un total de 252 patients ambulatoires.
Les antipsychotiques neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques qui sont responsables: de l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique, d'effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).
Dans le cas de la pipotiazine, cette activité antidopaminergique est d'importance moyenne: l'activité antipsychotique est nette; Les effets extrapyramidaux sont marqués.
La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation non négligeable, éventuellement recherchée en clinique), adrénolytiques et anticholinergiques marquées.
Piribédil : agoniste dopaminergique (stimule les récepteurs de la dopamine et les voies dopaminergiques cérébrales).
Chez l'homme, le mécanisme d'action est mis en évidence par les études de pharmacologie clinique : stimulation de l'électrogenèse corticale de type "dopaminergique" aussi bien à l'état de veille que pendant le sommeil, activité clinique sur les différentes fonctions contrôlées par la dopamine, cette activité étant mise en évidence grâce à l'utilisation d'échelles comportementales ou psychométriques.
Par ailleurs, le piribédil entraîne une augmentation du débit fémoral (l'existence de récepteurs dopaminergiques dans le lit vasculaire fémoral permet d'expliquer l'action du piribédil sur la circulation périphérique).
Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une forte sélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2 au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour les récepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.
Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant les récepteurs dopaminergiques du striatum.
Des expérimentations animales ont montré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de la dopamine.
Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de la sécrétion de prolactine.
Dans le cas de la propériciazine, cette activité antidopaminergique est d'importance moyenne : l'activité antipsychotique est modérée et les effets extrapyramidaux sont modérés.
La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation non négligeable, éventuellement recherchée en clinique), adrénolytiques et anticholinergiques marquées.
Le quinagolide est un agoniste dopaminergique D2 sélectif.
II ne s'agit pas d'un dérivé de l'ergot de seigle.
Le quinagolide par son action dopaminergique, est un puissant inhibiteur de la sécrétion de prolactine, in vitro et in vivo.
Excepté son effet inhibiteur sur la sécrétion d'hormone de croissance, le quinagolide ne réduit pas la sécrétion des autres hormones antéhypophysaires.
Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteurs D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.
Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.
Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse.
Etude de leffet du ropinirole sur la repolarisation cardiaqueUne étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de 1 mg.
La rotigotine est un agoniste dopaminergique de type non ergoline destiné au traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson et du syndrome des jambes sans repos.
Les effets thérapeutiques de la rotigotine dans la maladie de Parkinson seraient liés à l'activation des récepteurs D3, D2 et D1 au niveau du noyau caudé et du putamen.
Le mécanisme d'action précis grâce auquel la rotigotine exerce ses effets dans le syndrome des jambes sans repos n'est pas connu.
La rotigotine exercerait son action principalement via les récepteurs à la dopamine.
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