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Cytostatiques - Antimétabolites





Les Substances actives appartenant au groupe "Cytostatiques - Antimétabolites"

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU).
L’activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques .
L’enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres.
Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d’un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

est un analogue purique non métabolisé par l'adénosine-déaminase ; elle est phosphorylée en 2-CdATP (ou 2-chloro-2'-désoxy ATP) qui bloque la synthèse de l'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase et l'ADN polymérase alfa.
se distingue des autres agents chimio-thérapeutiques intervenant sur le métabolisme purique par le fait qu'elle est cytotoxique à la fois pour les cellules en phase de division active comme en phase de quiescence.
Dans les cellules au repos, l'accumulation progressive de 2-CdATP (ou 2-chloro-2'-désoxy ATP) provoque un profond déséquilibre du pool de désoxyribonucléotides et empêche la réparation correcte de l'ADN.
Les lymphocytes et les monocytes sont plus sensibles que les autres cellules car leur rapport désoxycytidine-kinase sur désoxynucléotidase est plus élevé.

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique, qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique, spécifiquement dans la phase S du cycle cellulaire.
Elle possède aussi des propriétés antivirales et immunosuppressives.
Des études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que l’action primaire de la cytarabine est l’inhibition de la synthèse de la désoxycytidine, via son métabolite triphosphate actif, l'arabinofuranosylcytosine triphosphate ARA-CTP, bien que l’inhibition des kinases cytidyliques et l’incorporation du composé dans les acides nucléiques peut également jouer un rôle dans ses effets cytostatiques et ses actions cytocides.
Des protocoles posologiques avec des doses élevées de cytarabine peuvent surmonter la résistance des cellules leucémiques qui ne répondent plus aux doses habituelles.



La Fludarabine est un nucléotide fluoré hydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.
Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase, en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP.
Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN.
De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Antinéplasique cytostatique de la classe des antimétablites (antipyrimidine).
Afin de mieux comprendre l'activité du flururacile, il faut rappeler que l'uracile jue un duble rôle fndamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la divisin cellulaire; d'autre part, en entrant dans la compsitin des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires.
Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétabliques : tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6- méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire ; d'autre part, il est phosphorylé et triphophaté (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures ; enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.
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Métabolisme cellulaire et mécanismes d’action : La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrmidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs.
L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP.
D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN.
L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier.

L'effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être lié à des niveaux de nucléotides thioguanine dérivés de 6-mercaptopurine dans les globules rouges, mais pas à une concentration plasmatique de 6-mercaptopurine.
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Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique.
Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui appartient à la classe d’agents cytotoxiques appelés antimétabolites.
Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN.
Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur et dans quelle mesure l’augmentation induite par le méthotrexate de la concentration d’adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à ces effets.

La nélarabine est une prodrogue de l'analogue désoxyguanosine : ara-G.
La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine désaminase (ADA) en ara-G puis phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase en son métabolite 5'-monophosphate.
Le métabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugué actif 5'-triphosphate, ara-GTP.
L'accumulation d'ara-GTP dans les blastes leucémiques permet l'incorporation préférentielle d'ara-GTP dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) conduisant à l'inhibition de la synthèse d'ADN et résultant en une mort cellulaire.

Le pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pemetrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques.
Le pemetrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates.
Une fois dans la cellule, le pemetrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase.

Le raltitrexed est un analogue de l'acide folique appartenant à la famille des antimétabolites, doté d'une puissante activité inhibitrice à l'égard de la thymidilate-synthase (TS).
Contrairement à l'activité indirecte du 5-FU et du méthotrexate, le raltitrexed agit par inhibition directe et spécifique de la TS.
Cette dernière est une enzyme clef pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate (TPP), nucléotide essentiel dans la synthèse de l'ADN.
Son inhibition entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire.



Des résistances croisées existent entre la thioguanine et la mercaptopurine ; il est dès lors peu probable que les patients qui présentent une tumeur résistante à l’une répondent à l’autre.
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La liste des médicaments appartenant au groupe - Cytostatiques - Antimétabolites:
  • Pharmacopée de la Russie

    OOO "ARS" (Fédération de Russie)

    lyophilisat pour préparation injectable (perfusion) 200 mg; 1000 mg;

    Nordic Group B.V. (PAYS-BAS)

    capsule 15 mg+4.35 mg+11.8 mg; 20 mg+5.8 mg+15.8 mg;

    TEVA Pharmaceutical Industries (Israël)

    solution injectable (voie intravasculaire et intracavitaire) 50 mg/ml;

    ALVOGEN IPCO (LUXEMBOURG)

    comprimé pelliculé 150 mg; 500 mg;

  • Pharmacopée française

    ELI LILLY NEDERLAND BV (PAYS-BAS)

    poudre pour solution à diluer pour perfusion 100 mg;

    poudre pour solution à diluer pour perfusion 500 mg;

    PFIZER HOLDING FRANCE (FRANCE)

    poudre pour solution pour perfusion 1g;

    poudre et solvant pour solution injectable 100,00 mg;

    poudre pour solution pour perfusion 2 g;

    poudre pour solution pour perfusion 500 mg;

    ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)

    solution à diluer pour perfusion 25 mg;

    NOVARTIS EUROPHARM (ROYAUME-UNI)

    solution pour perfusion 5 mg;




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