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Aldesleukine


Aldesleukine - exerce un effet régulateur sur la réponse immunitaire.


Dénomination commune internationale:
ALDESLEUKIN
Numéro CAS:
110942-02-4
Formule brute:
C690H1115N177O203S6
Nomenclature de l'UICPA:
2-133-Interleukin 2 (human reduced), 125-L-serine-

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Aldesleukine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée Française
aldesleukine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Интерлейкин-2
Pharmacopée américaine
aldesleukin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
aldesleukinum
Pharmacopée chinoise
阿地白介素


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • poudre pour solution injectable
  • poudre pour solution pour perfusion
  • solution injectable SC et pour perfusion

Pharmacodynamique

ALDESLEUKINE exerce un effet régulateur sur la réponse immunitaire. L'activité biologique de l'aldesleukine et de l'IL-2 humaine, une lymphokine naturelle, sont comparables. L'administration in vivo de ALDESLEUKINE chez l'homme et chez l'animal produit de multiples effets immunologiques dose-dépendants.
Sur des modèles de tumeurs murines, l'aldesleukine diminue à la fois la croissance et la dissémination tumorale. Nous ne connaissons pas encore le mécanisme précis par lequel l'immunostimulation induite par l'aldesleukine entraîne une activité antitumorale.
Patients âgés :
Les études cliniques menées avec ALDESLEUKINE n'ont inclus qu'un faible nombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les taux de réponse étaient similaires chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les patients de moins de 65 ans. Le nombre médian de cycles et le nombre médian d'administration par cycles était similaire chez les patients âgés et les plus jeunes .

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ALDESLEUKINE - usage parentéral

Les paramètres pharmacocinétiques de l'IL-2, après une administration intraveineuse ou sous-cutanée d'aldesleukine chez des patients atteints d'un adénocarcinome rénal métastatique et d'un mélanome malin métastatique sont les suivants :
Absorption
Le profil pharmacocinétique de l'aldesleukine après une perfusion intraveineuse brève est caractérisé par des concentrations plasmatiques élevées suivies d'une distribution rapide dans l'espace extravasculaire. Après l'administration sous-cutanée, les pics plasmatiques sont atteints 2 à 6 heures après l'injection.
Distribution
La biodisponibilité absolue d'aldesleukine en sous-cutanée est comprise entre 31 et 47%.
Après administration d'aldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après administration par perfusion intraveineuse en continu et à dose décroissante, les tmax moyens de l'IL-2 ont été respectivement de 11 heures et 4,4 heures. Les concentrations sériques observées après administration d'aldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après perfusion intraveineuse en continu à dose décroissante ont été 3,20 et 1,95 fois plus élevées que celles obtenues après administration sous-cutanée.
Les concentrations sériques d'aldesleukine après administration intraveineuse sont proportionnelles à la dose de ALDESLEUKINE .
Biotransformation
Après administration d'aldesleukine en bolus intraveineux chez l'homme, les courbes de décroissance des concentrations sériques sont de type bi-exponentiel. La demi-vie alpha est de 13 minutes et la demi-vie bêta de 85 minutes. 87% de la clairance d'une dose injectée en bolus a lieu pendant la phase alpha.
Le taux de clairance moyen de ALDESLEUKINE chez les patients atteints de cancer est compris entre 155 et 420 mL/min. Dans une étude récente, au cours de laquelle ALDESLEUKINE a été administré par voie intraveineuse à des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique et de mélanome métastatique, (n = 4 adénocarcinomes rénal métastatique, 16 mélanomes métastatiques), les paramètres pharmacocinétiques ont été comparables aux résultats des études précédentes, avec une clairance moyenne comprise entre 243,2 et 346,3 mL/min et une demi-vie terminale (t1/2) comprise entre 100,4 et 123,9 min.
La pharmacocinétique par voie sous-cutanée répond à un modèle à un compartiment. La demi-vie d'absorption de l'IL-2 est de 45 minutes, tandis que la demi-vie d'élimination est de 3-5 heures. Ces demi-vies plus longues que celles observées avec la voie intraveineuse sont probablement dues au fait que l'IL-2 continue à être absorbée à partir du site d'injection sous-cutanée durant la phase d'élimination plasmatique.
Élimination
Chez l'animal, l'IL-2 recombinante est essentiellement éliminée par voie rénale et la majeure partie de la dose injectée est métabolisée dans les reins, de sorte qu'il n'apparaît pas d'aldesleukine biologiquement active dans les urines. Une deuxième voie d'élimination est la captation intracellulaire par l'intermédiaire d'un récepteur spécifique de l'IL-2. Ce processus est induit par l'administration répétée d'aldesleukine. Au cours de la période de repos entre deux cycles d'administration (9-16 jours), la clairance d'IL-2 retourne à sa valeur initiale.
Immunogénicité
Cinquante-sept des 77 (74 %) patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique traités par une dose de ALDESLEUKINE toutes les 8 heures et 33 des 50 (66 %) patients atteints de mélanome métastatique traités par divers protocoles IV ont développé des titres faibles d'anticorps anti-aldesleukine non neutralisants. Des anticorps neutralisants n'ont pas été détectés dans ce groupe de patients, mais ils ont été détectés chez 1/106 (< 1 %) patients traités par ALDESLEUKINE I.V. selon divers schémas d'administration et à diverses doses. La signification clinique de la présence d'anticorps anti-aldesleukine n'est pas connue.
Une étude récente a examiné l'influence des anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement sur la pharmacocinétique de ALDESLEUKINE administré sous forme d'une perfusion I.V. de 15 minutes chez des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique ou de mélanome métastatique. Dans cette étude, 84,2 % des patients ont développé des anticorps anti-IL-2. La formation d'anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement n'a pas entraîné de diminution de l'exposition à l'aldesleukine dans l'adénocarcinome rénal métastatique ou le mélanome métastatique. Dans l'ensemble, la concentration à l'état d'équilibre (Css) et la demi-vie d'élimination (t1/2) ont été comparables entre le Cycle 1 et le Cycle 2 chez les patients avec des anticorps anti-aldesleukine.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.
La pharmacocinétique de l'aldesleukine après l'administration d'IL-2 en bolus intraveineux a été évaluée dans une petite population de 15 patients cancéreux ayant développé une néphrotoxicité. La clairance de la créatinine (CLcr) a diminué après l'administration de doses répétées d'IL-2. La diminution de la CLcr ne s'est pas accompagnée d'une diminution de la clairance de l'IL-2.
Patients âgés
Aucune étude formelle n'a été conduite pour comparer la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité de ALDESLEUKINE chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Puisque l'altération des fonctions rénales et hépatiques peut augmenter avec l'âge, la prudence est recommandée lors du traitement de ces patients .

Dosage

Dosage - ALDESLEUKINE - usage parentéral
Poudre pour solution injectable
ALDESLEUKINE doit être administré par voie intraveineuse en perfusion continue ou par injection sous-cutanée.
Le schéma posologique suivant est recommandé pour le traitement des patients adultes atteints d´un adénocarcinome rénal métastatique :
Perfusion intraveineuse continue
18 x 106 UI par m2 administrés en perfusion continue sur 24 heures pendant 5 jours, suivis de 2 à 6 jours sans traitement par ALDESLEUKINE , puis 5 jours de traitement par ALDESLEUKINE voie intraveineuse en perfusion continue et 3 semaines sans traitement par ALDESLEUKINE . Ceci constitue un cycle d'induction. Après les trois semaines sans traitement par ALDESLEUKINE du premier cycle, un deuxième cycle d'induction devrait être administré.
Traitement d'entretien : En cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie, il est possible d'administrer jusqu'à 4 cycles d'entretien (18 x 106 UI par m² en perfusion continue pendant 5 jours) en respectant des intervalles inter-cycles de 4 semaines.
Injection sous-cutanée
18 x 106 UI par voie sous-cutanée (SC) par jour administrés pendant 5 jours, suivis de 2 jours sans traitement par ALDESLEUKINE . Durant les 3 semaines suivantes, 18 x 106 UI par voie sous-cutanée sont administrés les 2 premiers jours de chaque semaine suivis de 9 x 106 UI les 3ème, 4ème et 5ème jours. Aucun traitement n'est administré les 2 derniers jours de la semaine (6ème et 7ème jours). Après une semaine sans traitement par ALDESLEUKINE , ce cycle de 4 semaines devra être repris.
Traitement d'entretien : les cycles tels que décrits ci-dessus pourront être administrés aux patients en cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie.
En cas d'intolérance à la posologie recommandée, diminuer la dose ou interrompre le traitement jusqu'à atténuation des signes d'intolérance. On ignore dans quelle mesure la réduction de la dose modifie le taux de réponse et la médiane de survie.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude formelle n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et la tolérance de ALDESLEUKINE chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante .
Patients âgés
Aucune étude formelle n'a été conduite pour comparer la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité d'emploi chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Les études cliniques menées avec ALDESLEUKINE n'ont inclus qu'un faible nombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les médecins devront prescrire ALDESLEUKINE avec précaution chez les patients âgés puisqu'un déclin des fonctions rénales et hépatiques peut survenir avec l'âge. Par conséquent, les patients âgés peuvent être davantage sensibles aux effets indésirables de ALDESLEUKINE .
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de ALDESLEUKINE chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas encore été établies.

Effets indésirables

Effets indésirables - ALDESLEUKINE - usage systémique
D'une manière générale, la fréquence et la gravité des effets indésirables de ALDESLEUKINE dépendent du mode d'administration, de la dose et du schéma posologique.
La plupart des effets indésirables sont directement liés au produit et peuvent donc disparaître en l'espace de 1 à 2 jours après l'arrêt du traitement. Le taux de décès liés au traitement chez les 255 patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique ayant reçu ALDESLEUKINE en monothérapie a été de 4% (11/255). Chez les patients traités par voie sous-cutanée, moins de 1 % sont décédés à la suite d'effets indésirables.
Les effets indésirables (tableau 1) sont classées par groupe de fréquence, le plus fréquent en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur les base des données disponibles).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation avec ALDESLEUKINE :
Tableau 1
Infections et Infestations
Fréquent
Infection des voies respiratoires, sepsis
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Anémie, thrombocytopénie
Fréquent
Leucopénie, coagulopathie y compris coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie
Peu fréquent
Neutropénie
Rare
Agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, fièvre neutropénique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Réactions d'hypersensibilité
Rare
Anaphylaxie
Affections endocriniennes
Très fréquent
Hypothyroïdie
Fréquent
Hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Anorexie
Fréquent
Acidose, hyperglycémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie
Peu fréquent
Hypoglycémie
Rare
Diabète sucré
Affections psychiatriques
Très fréquent
Anxiété, confusion, dépression, insomnie
Fréquent
Irritabilité, agitation, hallucinations
Affections du système nerveux
Très fréquent
Vertiges, céphalées, paresthésie, somnolence
Fréquent
Neuropathie, syncope, troubles de la parole, perte du goût, léthargie
Peu fréquent
Coma, convulsions, paralysie, myasthénie
Fréquence indéterminée
Hémorragie intracrânienne/cérébrale, accident vasculaire cérébral, leuco-encéphalopathie (voir informations supplémentaires sous le tableau)
Affections oculaires
Fréquent
Conjonctivite
Rare
Atteinte du nerf optique y compris névrite optique
Affections cardiaques
Très fréquent
Tachycardie, arythmie, douleurs thoraciques
Fréquent
Cyanose, changements transitoires de l'ECG, ischémie myocardique, palpitations, troubles cardiovasculaires y compris insuffisance cardiaque
Peu fréquent
Myocardite, cardiomyopathie, arrêt cardiaque, épanchement péricardique
Rare
Hypokinésie ventriculaire
Fréquence indéterminée
Tamponnade
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypotension
Fréquent
Phlébite, hypertension
Peu fréquent
Thrombose, thrombophlébite, hémorragie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Dyspnée, toux
Fréquent
Œdème pulmonaire, épanchement pleural, hypoxie, hémoptysie, épistaxis, congestion nasale, rhinite
Rare
Embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées avec ou sans vomissements ; diarrhées ; stomatite
Fréquent
Dysphagie, dyspepsie, constipation, saignements gastro-intestinaux y compris hémorragie rectale, hématémèse, ascite, chéilite, gastrite
Peu fréquent
Pancréatite, occlusion intestinale, perforation gastro-intestinale incluant une nécrose/gangrène
Rare
Activation d'une phase de quiescence de la maladie de Crohn
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Augmentation des transaminases hépatiques, élévation des phosphatases alcalines, augmentation de la lacticodéshydrogénase, hyperbilirubinémie, hépatomégalie ou hépatosplénomégalie
Rare
Cholécystite, insuffisance hépatique avec issue mortelle
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Erythème et rash, dermatite exfoliative, prurit, transpiration
Fréquent
Alopécie, urticaire
Peu fréquent
Vitiligo, œdème de Quincke
Rare
Eruption vésico-bulleuse, syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Myalgie, arthralgie
Peu fréquent
Myopathie, myosite
Fréquence indéterminée
Rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent
Oligurie, augmentation de l'urémie, augmentation de la créatininémie
Fréquent
Hématurie, insuffisance rénale, anurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Réactions au site d'injection*, douleur au site d'injection*, inflammation au site d'injection*, fièvre avec ou sans frissons, malaise, asthénie et fatigue, douleur, œdème, prise de poids, perte de poids
Fréquent
Inflammation d'une muqueuse, nodule au site d'injection, hypothermie, symptômes grippaux
Rare
Nécrose au site d'injection
Remarques :
* La fréquence des réactions au site d'injection, des douleurs et des inflammations est moins importante en cas d'administration par perfusion intraveineuse continue.
Leucoencéphalopathie
Il y a eu de rares cas de leucoencéphalopathie associés à ALDESLEUKINE dans la littérature, la plupart du temps chez des patients traités pour une infection par le VIH. Dans certains cas, d'autres facteurs de risque tels que les infections opportunistes, l'administration concomitante d'interférons ainsi que des séances répétées de chimiothérapie ont pu prédisposer ces patients à de tels évènements.
Syndrome de fuite capillaire
Des arythmies cardiaques (supraventriculaire et ventriculaire), angine de poitrine, infarctus du myocarde, insuffisance respiratoire nécessitant une intubation, des saignements gastro-intestinaux, infarctus mésentérique, insuffisance rénale, œdème et des perturbations de l'état mental peuvent être associés avec le syndrome de fuite capillaire . La fréquence et la sévérité du syndrome de fuite capillaire sont moins importantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse continue.
Eosinophilies sévères
Pendant le traitement, on observe généralement une lymphopénie et une éosinophilie, avec une lymphocytose rebond dans les 24 à 48 heures suivant le traitement. Cela pourrait être lié au mécanisme antitumoral de ALDESLEUKINE . Des manifestations sévères d'éosinophilie ont été rapportées, incluant des infiltrations éosinophiliques des tissus cardiaque et pulmonaire.
Vascularites cérébrales
Des vascularites cérébrales, isolées ou associées à d'autres effets ont été rapportées. Des vascularites cutanées leucocytoclastiques d'hypersensibilité ont été rapportées. Certains de ces cas ont répondu aux corticoïdes.
Effets indésirables avec un traitement simultané par interféron alpha
Les effets indésirables suivants ont rarement été rapportés en association avec un traitement simultané d'interféron alpha : glomérulonéphrite à IgA, myasthénie grave oculo-bulbaire, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux, rhabdomyolyse et syndrome de Stevens-Johnson.
Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmentées chez les patients traités par ALDESLEUKINE par voie intraveineuse et par interféron alpha de façon concomitante .
Infections bactériennes
Des infections bactériennes ou l'exacerbation d'infections bactériennes, y compris septicémie, endocardite bactérienne, thrombophlébite septique, péritonite, pneumonie et infection locale au niveau du cathéter ont été rapportées essentiellement après administration intraveineuse .

Surdosage

Les effets indésirables de ALDESLEUKINE sont dose-dépendants. On doit donc s'attendre à ce qu'ils soient exacerbés quand on dépasse la dose recommandée.
Les effets indésirables disparaissent généralement après l'arrêt du traitement. Tout symptôme persistant est justifiable d'un traitement symptomatique. Les toxicités qui mettent en jeu le pronostic vital peuvent être améliorées par l'administration intraveineuse de dexaméthasone, mais celle-ci peut également entraîner une perte des effets thérapeutiques de ALDESLEUKINE .

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent recourir à une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de l'aldesleukine chez la femme enceinte.
Les études de reproduction chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer l'innocuité sur la reproduction, le développement de l'embryon ou du fœtus, le déroulement de la grossesse et le développement péri et post natal.
Les effets potentiels chez l'homme ne sont pas connus.
ALDESLEUKINE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
Il n'y a pas d'informations sur l'excrétion de l'aldesleukine dans le lait maternel.
En raison du risque inconnu d'effets indésirables graves chez le nouveau-né, l'allaitement est proscrit pendant le traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Un syndrome fatal de lyse tumorale a été rapporté lors de l'utilisation concomitante de cisplatine, de vinblastine et de dacarbazine. Par conséquent, l'administration simultanée de ces substances actives n'est pas recommandée.
Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmenter chez les patients traités par ALDESLEUKINE par voie intraveineuse et par interféron alpha de façon concomitante.
Une exacerbation ou l'apparition initiale d'un nombre de maladies auto-immunes et inflammatoires a également été observée après utilisation concomitante de l'interféron alpha et de ALDESLEUKINE , y compris glomérulonéphrite à immunoglobuline A (IgA), myasthénie oculo-bulbaire grave, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux et syndrome de Stevens-Johnson. Il est recommandé de ne pas traiter par ALDESLEUKINE les patients présentant une maladie auto-immune .
L'administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l'efficacité de ALDESLEUKINE , elle doit être évitée.
Toutefois, s'il apparaît des signes ou symptômes engageant le pronostic vital, il est possible d'utiliser la dexaméthasone jusqu'à ce que les phénomènes toxiques s'atténuent au point de devenir acceptables.
L'administration concomitante de médicaments hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques peut aggraver la toxicité de ALDESLEUKINE sur les organes correspondants.
Les antihypertenseurs tels que les bêta-bloquants peuvent potentialiser l'effet hypotenseur de ALDESLEUKINE , il est donc nécessaire d'assurer une surveillance.
Le métabolisme rénal ou hépatique ou l'excrétion de médicaments administrés de façon concomitante peuvent être modifiés par ALDESLEUKINE , puisque son administration entraîne une augmentation réversible des transaminases, de la bilirubine sérique, de l'urémie et de la créatininémie. L'administration d'autres médicaments dont le potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique est connu doit être faite avec prudence .
ALDESLEUKINE peut affecter la fonction nerveuse centrale. Il y a donc un risque d'interaction en cas d'administration concomitante de médicaments ayant un effet central. ALDESLEUKINE peut modifier la réponse de patients à des médicaments psychotropes, il est donc nécessaire d'assurer une surveillance .
L'emploi de produits de contraste après l'administration de ALDESLEUKINE peut faire réapparaître la toxicité observée au cours de l'administration de ALDESLEUKINE . La plupart des cas sont apparus dans les deux semaines suivant la dernière administration de ALDESLEUKINE , mais certains sont apparus plusieurs mois après. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas utiliser de produits de contraste pendant les 2 semaines suivant le traitement par ALDESLEUKINE .
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par une association de traitements consistant en des doses séquentielles élevées de ALDESLEUKINE et d'agents anticancéreux, spécifiquement la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l'interféron alpha. Ces réactions consistant en érythème, prurit, et hypotension sont apparues dans les heures suivant l'administration de la chimiothérapie. Ces effets ont nécessité une intervention médicale chez certains patients.

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