Aminolévulinate de méthyle

Après application topique de l'aminolévulinate de méthyle, les porphyrines s'accumulent au niveau des lésions cutanées traitées, de façon intracellulaire. Les porphyrines intracellulaires (y compris de type PpIX) sont photo-actives, avec des composants fluorescents ; sous l'action de la lumière et en présence d'oxygène, de l'oxygène singulet se forme, ce qui risque d'endommager les compartiments cellulaires, en particulier les mitochondries. L'activation par la lumière des porphyrines accumulées entraîne une réaction photochimique et par conséquent une phototoxicité pour les cellules cibles exposées à la lumière.

Après application topique de l'aminolévulinate de méthyle, les porphyrines s'accumulent au niveau des lésions cutanées traitées, de façon intracellulaire. Les porphyrines intracellulaires (y compris de type PpIX) sont photo-actives, avec des composants fluorescents ; sous l'action de la lumière du jour et en présence d'oxygène, de l'oxygène singulet se forme, ce qui risque d'endommager les compartiments cellulaires, en particulier les mitochondries. Quand AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE est utilisé avec la lumière du jour, la porphyrine PpIX est produite en continu et activée à l'intérieur des cellules cibles durant les 2 heures d'exposition à la lumière du jour créant un effet micro-phototoxique constant.

La lumière du jour peut ne pas être suffisante pour le traitement de AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associé à la lumière du jour au cours des mois d'hiver dans certaines zones de l'Europe. Par contre cette photothérapie AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associée à la lumière du jour peut être mise en oeuvre :

On a étudié l'absorption dermique in vitro de l'aminolévulinate de méthyle radiomarqué appliqué à la peau humaine. Après 24 heures, l'absorption cumulée moyenne au travers de la peau humaine a été de 0,26 % de la dose administrée. Un dépôt cutané contenant 4,9 % de la dose s'est formé. Il n'a été réalisé aucune étude correspondante sur des peaux humaines présentant des dommages similaires à des lésions de kératoses actiniques, avec en outre une surface rugosifiée ou absence de couche cornée.

Chez l'être humain, on a démontré que l'accumulation des porphyrines était plus importante dans les lésions que dans une peau saine en cas de traitement avec AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE crème. Après application de la crème puis,

3 heures plus tard, exposition à une lumière non cohérente d'une longueur d'onde de 570 à 670 nm, pour une dose totale de lumière de 75 J/cm2, un blanchissage optique complet a été observé avec des niveaux de porphyrines équivalents aux valeurs observées avant traitement.

Adultes (y compris les sujets âgés)

Kératoses actiniques, carcinomes basocellulaires superficiels et maladie de Bowen traités par lumière rouge :

Traitement des kératoses actiniques. Une séance de thérapie photodynamique doit être effectuée. Les lésions traitées doivent être évaluées après 3 mois et une seconde séance peut être effectuée en cas de réponse incomplète.

Traitement des carcinomes basocellulaires superficiels. Une séance de thérapie photodynamique doit être effectuée. Les lésions traitées doivent être évaluées après 3 mois et, en cas de besoin, un traitement de deux séances à une semaine d'intervalle l'une de l'autre doit être répétée.

Traitement de la Maladie de Bowen. Deux séances de thérapie photodynamique consécutives espacées d'une semaine doivent être effectuées. Les lésions traitées doivent être évaluées après trois mois et, si nécessaire, deux séances supplémentaires espacées d'une semaine peuvent être effectuées. Les lésions multiples peuvent être traitées durant la même séance.

Kératoses actiniques traitées par lumière du jour :

Le traitement par lumière du jour peut être utilisé pour traiter les kératoses actiniques de sévérité légère à modérée.

Les lésions traitées doivent être évaluées après 3 mois et un second traitement est recommandé en cas de réponse incomplète.

La sécurité et l'efficacité de AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Kératoses actiniques, carcinomes basocellulaires superficiels et maladie de Bowen traités par lumière rouge :

Avant d'appliquer AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE crème, il convient de préparer la surface des lésions afin d'éliminer les squames et les croûtes et de rendre la surface des lésions rugueuse.

A l'aide d'une spatule, appliquer une couche de AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE crème (d'environ 1 mm d'épaisseur) sur un rayon de 5 à 10 mm de peau saine autour de la lésion. Recouvrir la zone traitée d'un pansement occlusif pendant 3 heures.

Retirer le pansement et nettoyer la zone avec une solution saline, puis exposer immédiatement la lésion à un spectre continu de lumière rouge de 570 à 670 nm pour une dose totale de lumière de 75 J/cm2 à la surface de la lésion. Il est possible d'utiliser une lumière rouge présentant un spectre plus étroit (et une dose totale de lumière de 37 J/cm²) mais activant les porphyrines accumulées de la même façon. L'intensité de la lumière sur la surface de la lésion ne doit pas dépasser 200 mW/cm2.

Utiliser impérativement des lampes portant le marquage CE, équipées des filtres et/ou des miroirs réfléchissants nécessaires pour minimiser l'exposition à la chaleur, à la lumière bleue et aux rayons UV. Il est essentiel de s'assurer que la dose de lumière administrée est celle qui convient. La dose de lumière est déterminée par plusieurs facteurs, notamment la taille du champ lumineux, la distance entre la lampe et la surface de la peau et le temps d'exposition. Ces facteurs varient en fonction du type de lampe employé et celle-ci doit être utilisée conformément au manuel de l'utilisateur. La dose de lumière fournie sera contrôlée si un détecteur adapté est disponible.

Le patient et l'opérateur doivent respecter les instructions de sécurité fournies avec la source de lumière.

Pendant l'exposition, le patient et l'opérateur doivent porter des lunettes protectrices correspondant au spectre lumineux de la lampe.

La peau saine non traitée environnant la lésion n'a pas besoin d'être protégée pendant l'exposition.

Le traitement par AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associé à la lumière du jour peut être utilisé si les conditions de température permettent de rester facilement à l'extérieur pendant 2 heures. Si le temps est pluvieux, ou est susceptible de le devenir, le traitement par lumière du jour ne doit pas être utilisé.

Avant la préparation de la lésion, une crème solaire doit être appliquée sur toutes les zones exposées au soleil, y compris les zones à traiter. L'écran solaire utilisé doit avoir une protection adéquate (SPF30 ou supérieure) et ne doit pas contenir des filtres physiques/minéraux (par exemple, dioxyde de titane, oxyde de zinc, oxyde de fer…). En effet ces derniers inhibent l'absorption de la lumière visible, ce qui peut influer sur l'efficacité du traitement. Seuls les écrans solaires contenant des filtres chimiques/organiques doivent être utilisés avec ce traitement par lumière du jour.

Une fois que la crème solaire est sèche et avant d'appliquer AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE, il convient de préparer la surface des lésions afin d'éliminer les squames et les croûtes et de rendre la surface des lésions rugueuse. Un pansement occlusif n'est pas nécessaire. Après l'application de AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE, les patients doivent aller à l'extérieur au plus tard 30 minutes après l'application. Ceci afin d'éviter l'accumulation excessive de protoporphyrine IX qui conduirait à une plus forte douleur durant l'exposition à la lumière. Afin de réduire la douleur et d'assurer une efficacité maximale, le patient doit donc s'exposer à l'extérieur à la lumière du jour pendant 2 heures en continu et éviter d'aller à l'intérieur. En période d'ensoleillement, le patient peut ressentir un inconfort en plein soleil, il peut donc s'abriter à l'ombre. Après la période d'exposition de 2 heures, AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE doit être éliminé par lavage.

AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE est indiqué chez les adultes.

Traitement des kératoses actiniques fines ou non-hyperkératosiques et non pigmentées du visage et du cuir chevelu.

Traitement du carcinome basocellulaire superficiel non récidivant du tronc des membres et du cou. Les lésions doivent être préalablement confirmées par biopsie.

Traitement des carcinomes intraépidermiques (maladie de Bowen) non pigmentés, lorsque la chirurgie est impossible, chez les sujets immunocompétents. Les lésions doivent être préalablement confirmées par biopsie et le contrôle de la guérison doit être effectué.

Kératoses actiniques, carcinomes basocellulaires superficiels et maladie de Bowen traités par AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associé à la lumière rouge

a) Résumé du profil de sécurité : Entre 60% et 80% des patients ont manifesté une réaction locale sur le site du traitement imputable aux effets toxiques de la thérapie photodynamique (phototoxicité) ou à la préparation de la lésion.

Pendant l'exposition à la lumière ou juste après, les sensations de douleurs et de brûlures cutanées sont les réactions locales les plus fréquemment rapportées généralement réversibles dans les 24 heures après la photothérapie. La sévérité des symptômes est généralement d'intensité faible à modérée, mais en de rares cas, il arrive qu'elle nécessite l'arrêt prématuré de la photothérapie.

Les signes cliniques fréquents de phototoxicité sont des érythèmes, de l'œdème et la formation de croûtes. Dans la majorité des cas, ceux-ci sont d'intensité faible à modérée et peuvent persister pendant une à deux semaines, parfois plus longtemps. Dans deux cas, ces signes ont persisté pendant plus d'un an.

b) Liste des effets indésirables sous forme de tableau : Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les données de tolérance ci-dessous sont issues des études cliniques (voir Tableau 1).

Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques sur 932 patients traités par AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associé à la lumière rouge et depuis la mise sur le Marché.

Tableau 1 – Effets indésirables

En cas d'utilisations répétées, la fréquence et l'intensité des réactions phototoxiques locales n'augmentent pas.

La plupart des réactions d'eczéma et de dermatite allergique de contact étaient localisées au site du traitement et n'étaient pas sévères. Rarement l'érythème et le gonflement ont été diffus.

Aucun nouvel effet indésirable local n'a été rapporté dans les 2 études cliniques de phase III réalisées avec AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associé à la lumière du jour par rapport aux effets indésirables locaux déjà connus avec AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associé à la lumière rouge. Le traitement de AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associé à la lumière du jour était très peu douloureux par rapport à celui de AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associé à la lumière rouge .

Dans les 2 études de phase III incluant un total de 231 patients, les effets indésirables locaux liés au traitement étaient rapportés moins fréquemment pour les hémifaces traitées par AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associé à la lumière du jour comparativement aux hémifaces traitées par AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE associé à la lumière rouge (45,0% et 60,1% des sujets, respectivement).

En raison de la présence de glycérol, risque de troubles digestifs et de diarrhée.

En raison de la présence d'huile d'arachide, risque de survenue de réactions d'hypersensibilité (choc anaphylactique, urticaire).

En raison de la présence de parahydroxybenzoate, risque d'eczéma de contact exceptionnellement, réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes.

La sévérité des réactions phototoxiques locales, comme les érythèmes, les douleurs et la sensation de brûlure, peut s'accroître en cas d'application prolongée et/ou de très forte intensité de la lumière rouge.

Pour l'aminolévulinate de méthyle, il n'existe aucune donnée clinique concernant la femme enceinte. Aucune étude de toxicité reproductive n'a été menée chez l'animal. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction –voir rubrique 5.3). AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE n'est pas recommandé pendant la grossesse .

La quantité d'aminolévulinate de méthyle excrétée dans le lait maternel suite à l'administration topique de AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE crème est inconnue. En l'absence de données cliniques, l'allaitement devra être interrompu pendant 48 heures après l'application de AMINOLÉVULINATE DE MÉTHYLE crème.

Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée avec l'aminolévulinate de méthyle.