Amphotéricine b - l'amphotéricine b est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes macrocycliques, produit par une souche de streptomyces nodosus.
L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes macrocycliques, produit par une souche de Streptomyces nodosus.
Les liposomes sont des vésicules closes, sphériques obtenues en mélangeant des proportions spécifiques de substances amphiphiles, tels que phospholipides et cholestérol, qui vont former des bicouches uniques ou multiples lorsqu'elles se trouvent en solution aqueuse. AMPHOTÉRICINE B est constitué de petits liposomes unilamellaires (SUVs : small unilamellar vesicles), d'un diamètre inférieur à 100 nm. L'amphotéricine B est intercalée dans la membrane, et stabilisée par un complexe de transfert de charges avec le distéaroylphosphatidylglycérol et par la présence de cholestérol. Le principe actif fait partie intégrante de la structure globale des liposomes d'AMPHOTÉRICINE B.
Le mécanisme d'action spécifique (ciblage de l'infection fongique) d'AMPHOTÉRICINE B est dû à plusieurs facteurs aboutissant à une concentration fongicide d'amphotéricine B délivrée au niveau de la membrane cellulaire du champignon. L'amphotéricine B est fermement insérée dans la bicouche des liposomes. AMPHOTÉRICINE B, de par sa stabilité, reste intact dans la circulation à fortes concentrations pendant des périodes de temps prolongées. Ceci entraîne une distribution tissulaire élevée comparativement à celle de l'amphotéricine B non liposomale.
AMPHOTÉRICINE B interagit directement avec les champignons en exerçant un effet fongicide renforcé. Les liposomes adhèrent à la paroi cellulaire du champignon, site de l'interaction locale avec AMPHOTÉRICINE B. Cette interaction rompt le liposome et l'amphotéricine B est libérée et endommage la membrane cellulaire du champignon, entraînant sa mort.
Activité microbiologique
L'amphotéricine B a démontré une activité contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :
L'amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :
Candida non albicans, en particulier C. parapsilosis, Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome, Conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose lymphocutanée, Coccidioides immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.
L'activité in vitro d'AMPHOTÉRICINE B sur les souches fongiques pathogènes est comparable à celle de l'amphotéricine B. Toutefois, l'activité in vitro d'AMPHOTÉRICINE B n'est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d'hôte infectée.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - AMPHOTÉRICINE B - voie orale
L'amphotéricine B n'est pratiquement pas absorbée par la muqueuse digestive.
Elle exerce localement son action anticandidosique.
Pharmacocinétique - AMPHOTÉRICINE B - usage parentéral
Après administration répétée de doses d'environ 0,5 mg/kg/jour chez l'adulte, le pic moyen de concentration plasmatique s'étend de 0,5 à 2 µg/ml. Après une baisse initiale rapide, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques s'établit à environ 0,5 µg/ml. Une demi-vie plasmatique d'environ 15 jours suit une demi-vie initiale d'environ 24 heures.
L'amphotéricine B est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 90 %) et est faiblement dialysable. Bien que l'on ne dispose pas d'informations détaillées sur la distribution tissulaire de l'amphotéricine B, le foie semble être le site de stockage le plus important.
L'amphotéricineB est éliminée très lentement par les reins, 2 à 5 % de la dose administrée étant éliminés sous forme biologiquement active. Après arrêt du traitement, le produit peut être détecté dans les urines pendant 3 ou 4 semaines du fait de sa lente élimination. La bile peut représenter une importante voie d'élimination. L'insuffisance rénale ou hépatique n'affecte pas les taux sanguins.
Dosage
Dosage - AMPHOTÉRICINE B - voie orale
Suspension buvable
RESERVE A L'ADULTE ET A L'ENFANT DE PLUS DE 30 KG (environ 10 ans)
La posologie usuelle est de :
chez l'adulte : 1,5 à 2 g d'amphotéricine B par 24 heures, soit 3 à 4 cuillères à café (15 à 20 ml) par 24 heures,
chez l'enfant de plus de 30 kg : 1,5 g d'amphotéricine B par 24 heures, soit 3 cuillères à café (15 ml).
La dose quotidienne sera administrée en 2 ou 3 prises, de préférence en dehors des repas. Le traitement sera poursuivi pendant 15 à 21 jours même si la guérison clinique intervient plus précocement.
La suspension peut aussi être utilisée sous forme de bain de bouche dans les candidoses buccales (3 à 4 prises par jour).
Mode d'administration
Précautions à prendre avant l'administration du médicament : Bien agiter avant l'emploi. .
Dosage - AMPHOTÉRICINE B - usage parentéral
Suspension à diluer pour perfusion
La dose recommandée est de 5,0 mg/kg/jour pendant 14 à 21 jours. AMPHOTÉRICINE B doit être administré par perfusion intraveineuse à un débit de 2,5 mg/kg/heure.
Compte tenu des risques allergiques, une dose-test initiale de 1,0 mg doit être administrée en IV lente (15 min) pour mettre en évidence une sensibilité.
En cas d'aggravation de la fonction rénale sous AMPHOTÉRICINE B, la poursuite du traitement doit être discutée en fonction du rapport bénéfice/risque estimé. En l'absence de schéma validé d'adaptation posologique, il est proposé d'abaisser les doses d'AMPHOTÉRICINE B à 2,5 mg/kg de manière transitoire, ou d'espacer temporairement les perfusions.
Dans l'état actuel des connaissances, aucun schéma ne permet cependant de garantir à la fois l'efficacité et l'innocuité du traitement.
On peut utiliser un filtre sur la ligne de perfusion pour perfuser AMPHOTÉRICINE B. Le diamètre des pores ne devra pas être inférieur à 5,0 microns.
Mode d'administration
AMPHOTÉRICINE B est une suspension stérile apyrogène à diluer pour perfusion intraveineuse uniquement.
Poudre pour solution injectable
Comme la tolérance varie beaucoup selon les patients, la posologie de l'amphotéricine B doit être individualisée et ajustée selon les besoins spécifiques de chaque patient (tels que site et intensité de l'infection, agent étiologique, etc.).
Compte-tenu des risques allergiques, une dose-test initiale (1 mg dans 20 ml de soluté glucose à 5 %) peut être administrée par voie intraveineuse pendant 20 à 30 minutes. La température, le pouls, la respiration et la pression artérielle seront enregistrés toutes les 30 minutes pendant 2 à 3 heures.
Puis la dose est habituellement de 0,3 mg/kg de poids administrée en 2 à 6 heures.
Les doses peuvent être augmentées graduellement de 5 à 10 mg par jour pour arriver à la dose finale de 0,5 à 1 mg/kg.
En cas d'insuffisance cardiopulmonaire ou de réaction sévère à la dose-test, une posologie plus faible est recommandée (de l'ordre de 0,1 à 0,2 mg/kg).
Il n'y a pas de données suffisantes actuellement disponibles pour définir les posologies totales et la durée du traitement concernant l'éradication de certaines mycoses (telles que les mucormycoses). La dose optimale n'est pas connue. La posologie journalière totale peut aller jusqu'à 1 mg/kg par jour ou 1,5 mg/kg tous les deux jours, dans les infections sévères causées par les germes les moins sensibles.
En aucun cas, la dose totale journalière ne doit excéder 1,5 mg/kg. Un surdosage en amphotéricine B peut entrainer un arrêt cardiaque ou un arrêt cardiorespiratoire fatal .
La durée de traitement pour les mycoses profondes peut être de 6 à 12 semaines ou plus.
Mode d'administration
Voie intraveineuse (perfusion)
Ce médicament devra être administré en perfusion intraveineuse lente (environ 2 à 6 heures). La concentration pour la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 0,1 mg/ml (1 mg/10 ml) .
Indications
Indications - AMPHOTÉRICINE B - usage systémique
Traitement des aspergilloses et des candidoses systémiques :
chez les sujets ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B définie par :
l'élévation de la créatininémie au-dessus de 220 micromoles/l
ou
l'abaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de 25 ml/min.
en cas d'altération préexistante et persistante de la fonction rénale définie par :
la créatininémie supérieure à 220 micromoles/l
ou
la clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.
Contre-indications
AMPHOTÉRICINE B est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'amphotéricine B ou à tout autre constituant.
L'amphotéricine B administrée par voie orale ne doit pas être utilisée dans le traitement des candidoses systémiques.
Effets indésirables
Effets indésirables - AMPHOTÉRICINE B - usage systémique
Les réactions indésirables suivantes ont été attribuées à AMPHOTÉRICINE B d'après les données des essais cliniques et celles obtenues depuis la commercialisation du produit. La fréquence indiquée est basée sur l'analyse des données regroupées d'essais cliniques. Les fréquences sont définies comme suit :
Fréquence indéterminée : choc anaphylactique, douleurs musculo-squelettiques (décrites comme des arthralgies ou des douleurs osseuses).
Les effets indésirables autres que les réactions survenant au cours de la perfusion sont répertoriés ci−dessous par classe d'organes selon la classification MedDRA.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : anomalies des tests hépatiques, hyperbilirubinémie, élévation des phosphatases alcalines.
Affections musculo squelettiques et systémiques
Fréquent : dorsalgie.
Fréquence indéterminée : rhabdomyolyse (associée à l'hypokaliémie), douleurs musculo-squelettiques (décrites comme des arthralgies ou des douleurs osseuses).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : élévation de la créatinine, hausse de l'urée sanguine.
* Il s'agit d'une interférence analytique lorsque le dosage du phosphore inorganique est réalisé par la méthode PHOSm sur les analyseurs Beckman Coulter équipés du système LX20.
Par ailleurs, les effets suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d'amphotéricine B mais peuvent éventuellement survenir avec AMPHOTÉRICINE B :
Généraux : malaise, perte de poids.
Rénaux : acidose tubulaire distale.
Gastro-intestinaux : anorexie, dyspepsie.
Pulmonaires : dème pulmonaire non cardiogénique.
Neurologiques : perte d'audition, bourdonnement d'oreilles, troubles de la vision ou diplopie, vertiges, neuropathies périphériques.
Locomoteurs : douleurs musculaires et articulaires.
Locaux : douleurs au point d'injection avec ou sans phlébite ou thrombophlébite.
Dermatologiques : prurit.
Surdosage
En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale et des troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique sera instauré. Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt cardiocirculatoire notamment chez l'enfant.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'amphotéricine B liposomale lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
L'utilisation de l'amphotéricine B liposomale ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte de la toxicité rénale éventuelle de ce médicament pour le nouveau-né.
Allaitement
En l'absence de données sur le passage dans le lait de ce médicament, l'allaitement est déconseillé.
Interactions avec d'autres médicaments
Au cours d'une étude clinique, l'amphotéricine B liposomale s'est révélée significativement moins néphrotoxique que l'amphotéricine B conventionnelle chez le sujet ayant reçu une greffe de moelle en cas d'association à la ciclosporine et/ou certains aminosides (gentamycine, tobramycine, amikacine).
HYPOKALIEMIANTS
L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).
MÉDICAMENTS NÉPHROTOXIQUES
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.
Association déconseillée
Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Autres hypokaliémiants
Diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.
Risque majoré d'hypokaliémie.
Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, notamment en cas de traitement digitalique.
Digitaliques
Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.
Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, amisulpride, tiapride, sulpiride, halopéridol, dropéridol, pimozide), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, véralipride, vincamine IV
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
Zidovudine
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).
Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
Associations à prendre en compte
Aminosides
Risque accru de néphrotoxicité.
Ciclosporine, tacrolimus
Augmentation de la créatinémie plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
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