Pharmacodynamique
L'atracurium est un agent bloquant neuromusculaire non dépolarisant. Son activité est intermédiaire entre celle des produits à longue durée et à courte durée d'action de cette classe pharmacologique. Il n'a pas d'action ganglioplégique, vagolytique, cardio-vasculaire. Il n'entraîne qu'une faible libération d'histamine.
Le délai d'action de l'atracurium est de 2 minutes en moyenne. Sa durée d'action varie de 15 à 35 minutes, en fonction des doses utilisées.
Après administration des doses paralysantes, une myorelaxation suffisante est obtenue permettant tous les types d'interventions chirurgicales (y compris la chirurgie pédiatrique, obstétricale et gériatrique).
L'atracurium procure de bonnes conditions d'intubation.
Dans les conditions usuelles d'anesthésie, l'atracurium en raison de son élimination particulière et rapide, ne s'accumule pas, et plusieurs doses d'entretien peuvent donc être successivement administrées. Il est donc utilisable au cours d'interventions chirurgicales de longue durée.
Cette élimination, indépendante des fonctions rénale et hépatique, autorise l'utilisation de l'atracurium chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques.
Le passage de l'atracurium au travers de la barrière placentaire est insignifiant, ce qui permet son utilisation au cours des césariennes.
Population pédiatrique
Les quelques données bibliographiques d'utilisation dont nous disposons chez le nouveau-né suggèrent une variabilité dans le délai et la durée d'action de l'atracurium dans cette population comparée à celle de l'enfant .
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - ATRACURIUM - usage parentéral
Après injection IV d'une dose curarisante, l'atracurium diffuse rapidement. Dans le plasma, il se dégrade spontanément et rapidement grâce à deux facteurs : une réaction chimique spontanée au pH sanguin (réaction de dégradation d'Hofmann) et une hydrolyse ester, indépendante des pseudocholinestérases.
Les métabolites ainsi formés sont pharmacologiquement inactifs aux doses usuelles d'atracurium.
Chez les patients en Unité de Soins Intensifs (USI), les concentrations en métabolites sont plus élevées chez les patients ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique . Ces métabolites n'ont pas d'activité curarisante.
La demi-vie d'élimination est environ de 20 minutes, et le volume de distribution est de 0,16 L/kg. L'atracurium est lié à 82 % aux protéines plasmatiques.
L'élimination de l'atracurium est indépendante de l'état des fonctions rénale et hépatique du malade.
L'hémofiltration et l'hémodiafiltration ont un effet minime sur les taux plasmatiques de l'atracurium et de ses métabolites, y compris la laudanosine. Les effets de l'hémodialyse et de l'hémofiltration sur les taux plasmatiques de l'atracurium et de ses métabolites ne sont pas connus.
La clairance de l'atracurium est environ de 5 ml/min/kg.
L'atracurium a une fixation protéique comparable à celle des autres curares qui ne présentent pas de problème d'interaction médicamenteuse à ce niveau. Le passage placentaire de l'atracurium est variable (les rapports foeto-maternels varient entre 0,02 et 0,33).
Dosage
Dosage - ATRACURIUM - voie orale
Adjuvant de l'anesthésie générale
Le bésilate d'atracurium doit être administré par voie intraveineuse uniquement. Le bésilate d'atracurium ne doit pas être utilisé en injection intramusculaire car il risquerait de provoquer une irritation tissulaire et aucune donnée clinique n'existe concernant cette voie d'administration.
Afin d'éviter de provoquer une angoisse chez le patient, le bésilate d'atracurium ne sera administré que lorsque le patient sera inconscient. La solution injectable de bésilate d'atracurium ne doit pas être mélangée dans la même seringue ou administrée simultanément avec la même aiguille à des solutés alcalins (par ex. solutions de barbituriques).
Comme avec tous les curares, une surveillance des fonctions neuromusculaires (monitorage) est recommandée lors de l'utilisation de bésilate d'atracurium afin d'ajuster individuellement la posologie.
Intubation
Bolus initial
Une dose initiale de bésilate d'atracurium de 0,3 à 0,6 mg/kg (selon la durée de la curarisation souhaitée) administrée en bolus, est recommandée. Elle assurera une relaxation suffisante pendant 15 à 35 minutes environ.
L'intubation endotrachéale est généralement possible 90 à 120 secondes après l'injection intraveineuse de 0,5 à 0,6 mg/kg. Un bloc neuromusculaire maximal est obtenu en général 3 à 5 minutes après l'administration. Le temps de récupération spontanée après la fin du bloc complet est d'environ 35 minutes (rétablissement de la fonction neuromusculaire à 95% par rapport à la normale).
Doses d'entretien
Injection I.V. intermittente : Lors d'interventions chirurgicales prolongées, le bloc neuromusculaire peut être maintenu par des doses d'entretien de 0,1 à 0,2 mg/kg de bésilate d'atracurium. L'administration de doses supplémentaires successives n'entraîne pas d'augmentation du blocage neuromusculaire.
Utilisation en perfusion : Après un bolus initial d'atracurium, le bloc neuromusculaire peut être maintenu, lors d'interventions chirurgicales prolongées, par administration d'atracurium en perfusion intraveineuse continue de 0,3 à 0,6 mg/kg/h. La perfusion ne doit être débutée qu'après avoir obtenu une récupération spontanée après le bolus initial.
Lors d'une intervention chirurgicale cardiopulmonaire avec circulation extra-corporelle, le bésilate d'atracurium peut être administré en perfusion, en utilisant les débits de perfusion recommandés. L'hypothermie induite à 25-26°C réduit la vitesse de dégradation de l'atracurium, par conséquent, le bloc neuromusculaire complet peut être maintenu en diminuant le débit de perfusion environ de moitié.
Réversion du bloc neuromusculaire
Le bloc neuromusculaire induit par l'atracurium peut être levé par l'administration d'un anticholinestérasique tel la néostigmine ou la pyridostigmine, généralement associé à un anticholinergique de type atropine ou glycopyrronium afin de prévenir les effets indésirables muscariniques de l'anticholinestérasique.
Sous anesthésie équilibrée, la réversion peut habituellement être envisagée environ 20 à 35 minutes après la dose initiale d'atracurium, ou environ 10 à 30 minutes après la dernière dose d'entretien, lorsque la récupération de la contraction musculaire a débuté. La réversion complète du bloc neuromusculaire est obtenue en général 8 à 10 minutes après administration de l'agent décurarisant.
De rares cas de difficulté respiratoire, probablement dus à une réversion incomplète, ont été rapportés après réversion pharmacologique du bloc neuromusculaire induit par l'atracurium. Comme pour les autres produits de cette classe, le risque de bloc neuromusculaire résiduel est augmenté lorsque la levée du bloc est initiée à un niveau de bloc profond ou en cas d'utilisation de doses insuffisantes d'agents antagonistes.
Facilitation de la ventilation assistée chez les patients en unité de soins intensifs
Après un bolus initial facultatif de 0,3 à 0,6 mg/kg, le bloc neuromusculaire peut être maintenu par administration de bésilate d'atracurium en perfusion continue de 11 à 13 µg/kg/min (0,65 à 0,78 mg/kg/h). Il existe une grande variabilité individuelle et la posologie peut augmenter ou diminuer avec le temps. Des débits de perfusion aussi faibles que 4,5 µg/kg/min (0,27 mg/kg/h) ou aussi élevés que 29,5 µg/kg/min (1,77 mg/kg/h) sont nécessaires chez certains patients.
La vitesse de récupération spontanée du bloc neuromusculaire après une perfusion de bésilate d'atracurium chez un patient en USI est indépendante de la durée d'administration.
La récupération spontanée jusqu'à un T4/T1 > 0,75 (proportion de la hauteur de la quatrième stimulation par rapport à la première dans un train de quatre) se produit approximativement en 60 minutes. Une fourchette de 32 à 108 minutes a été observée au cours des essais cliniques.
Adaptations posologiques
Utilisation chez l'enfant : La posologie chez l'enfant de plus d'un mois est identique à celle recommandée chez l'adulte rapportée au poids corporel. Compte tenu de la grande variabilité individuelle de la réponse neuromusculaire chez l'enfant, un monitorage neuromusculaire est nécessaire.
Utilisation chez le nouveau-né : L'utilisation de l'atracurium n'est pas recommandée chez le nouveau-né en raison de l'insuffisance des données disponibles .
Utilisation chez le sujet âgé : La dose standard d'atracurium peut être utilisée chez le sujet âgé,il est néanmoins recommandé que la dose initiale corresponde à une dose minimale. Celle-ci doit être administrée en injection lente.
Utilisation chez l'insuffisant rénal et/ou hépatique : Aucune modification de posologie n'est nécessaire quel que soit le degré de l'insuffisance rénale ou hépatique, même au stade terminal.
Utilisation chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire : En cas d'atteinte sévère, la dose initiale d'atracurium doit être administrée en injection lente d'au moins 60 secondes.
Dosage - ATRACURIUM - usage parentéral
Solution injectable
Cette solution d'atracurium est compatible avec les liquides de perfusion suivants (concentrations de 0,5 à 0,9 mg/ml et température inférieure à 30°C) :
Liquides | Durée de stabilité |
Solution de chlorure de sodium IV (0,9 %) | 24 h |
Solution glucosée IV (5 %) | 8 h |
Liquide de Ringer | 8 h |
Solution glucosée (4 %) sodique (0,18 %) IV | 8 h |
Solution de lactate de sodium IV | 4 h |
Ne pas mélanger dans la même seringue cette solution d'atracurium au thiopental ou à tout autre produit alcalin car l'atracurium est inactivé à pH alcalin.
En cas d'injection dans une veine de petit calibre la veine doit être rincée avec du sérum physiologique après l'injection.
En cas d'administration d'un autre anesthésique au travers de la même aiguille ou canule, un rinçage de cette aiguille ou canule par du sérum physiologique ou de l'eau pour soluté injectable est nécessaire.
Posologie
Utilisation en anesthésie :
Chez l'adulte et l'enfant de plus de trois mois
Injection Intraveineuse
La dose de 0,6 mg/kg procure de bonnes conditions d'intubation, en général au bout de 2 minutes. 0,3 à 0,6 mg/kg (selon la durée de la curarisation souhaitée) induisent une curarisation profonde de 15 à 35 minutes. Comme avec tous les curares, la décurarisation spontanée complète requiert un délai supplémentaire : l'index de récupération (25-75 %) est de 10-15 minutes, le temps de récupération à 95 % mesuré à partir des premiers signes de décurarisation est d'environ 35 minutes. La réversion peut être accélérée par la néostigmine (associée à l'atropine). Le bloc peut être prolongé par des doses d'entretien de 0,1 à 0,2 mg/kg.
Perfusion continue
Après un bolus initial de 0,3 à 0,6 mg/kg, l'atracurium maintient un bloc neuromusculaire adéquat, lors d'interventions chirurgicales prolongées, en perfusion continue de 0,3 à 0,6 mg/kg/h ; après perfusion l'index de récupération (25-75 %) est de 10 à 15 minutes, il est semblable à celui observé après injection discontinue. Lors d'interventions chirurgicales nécessitant une circulation extracorporelle, l'hypothermie (à 25-26°C) peut diminuer la vitesse d'inactivation de l'atracurium. Le débit de perfusion doit alors être diminué de moitié.
Dans tous les cas, le monitorage neuromusculaire est utile.
Chez l'enfant de moins de trois mois
Les doses de 0,3 à 0,6 mg/kg en injection IV ou 0,3 à 0,6 mg/kg/h en perfusion entraînent une curarisation un peu plus longue que chez l'adulte. Il convient donc d'adapter la posologie et de tenir compte de la plus grande variabilité individuelle de la réponse aux curares dans cette tranche d'âge.
L'utilisation en perfusion nécessite un monitorage neuromusculaire.
Au dessous d'un mois, il est prudent de réduire encore la posologie.
L'utilisation de Tracrium n'est pas recommandée chez les nouveau-nés car les données disponibles sont insuffisantes .
Utilisation en réanimation
Après un bolus initial de 0,3 à 0,6 mg/kg, l'atracurium maintient un bloc neuromusculaire adéquat en perfusion continue de 0,65 à 0,78 mg/kg/heure. Néanmoins, il existe une grande variabilité individuelle. La posologie peut évoluer avec le temps. Des débits de perfusion aussi faibles que 0,27 mg/kg/heure ou aussi élevés que 1,77 mg/kg/heure sont nécessaires chez certains patients. Le temps de récupération après une perfusion d'atracurium en réanimation est indépendant de la durée d'administration. La récupération spontanée jusqu'à un T4/T1 > 0,75 (proportion de la hauteur de la quatrième stimulation par rapport à la première d'un train-de-quatre) se produit en moyenne en 60 minutes (fourchette de 32 à 108 minutes).
Utilisation chez le sujet âgé
Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé. Il est néanmoins recommandé que la dose initiale corresponde à une dose minimale. Celle-ci doit être administrée en injection lente.
Utilisation chez l'insuffisant rénal ou hépatique
Aucune modification de posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale ou hépatique même sévère.
Utilisation chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire
Chez ce type de patients, la dose initiale d'atracurium doit être administrée en injection lente de plus de 60 secondes.
Effets indésirables - ATRACURIUM - usage systémique
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Données des essais cliniques
Les événements mis en relation avec la libération d'histamine sont indiqués par une « * ».
Affections vasculaires
Fréquent : hypotension (légère, passagère)*, rougeurs cutanées*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : bronchospasme*.
Données post-commercialisation
Affections du système immunitaire
Très rare : réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes.
Très rarement, des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques sévères telles que choc, défaillance circulatoire ou arrêt cardiaque ont été rapportées chez des patients recevant de l'atracurium en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques. Des précautions doivent toujours être prises pour pallier la survenue éventuelle de ces réactions.
Il convient de prendre des précautions particulières dans les cas d'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux curares, une réactivité allergique croisée pouvant se produire avec ces agents .
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Rare : urticaire.
Affections du système nerveux
Fréquence inconnue : convulsions.
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients en Unité de Soins Intensifs recevant de l'atracurium en association avec plusieurs autres agents. Ces patients présentaient habituellement une ou plusieurs prédispositions aux convulsions (ex : traumatisme crânien, dème cérébral, encéphalite virale, encéphalopathie hypoxique, urémie). Cependant, aucune n'a été considérée comme attribuable à l'atracurium ou à la laudanosine, même après plusieurs semaines de perfusion. Lors des essais cliniques, aucune corrélation entre la concentration plasmatique de laudanosine et l'apparition de ces convulsions n'a été démontrée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence inconnue : myopathie, faiblesse musculaire.
Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathies ont été rapportés après perfusion prolongée de myorelaxants chez des patients sévères en Unité de Soins Intensifs. La plupart des patients recevaient de manière concomitante des corticostéroïdes. De tels événements ont été rapportés en association avec l'atracurium et aucune relation de cause à effet n'a été établie.
Grossesse
L'atracurium traverse le placenta mais aucun effet ftotoxique ou néonatal n'est apparu à ce jour.
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet sur la toxicité de la reproduction.
Comme pour tous les curares, l'atracurium doit être évité pendant le premier trimestre de la grossesse et il ne doit pas être utilisé au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Le bésilate d'atracurium peut être utilisé pour maintenir le relâchement musculaire au cours d'une césarienne puisqu'aux doses recommandées, il ne traverse le placenta qu'en faibles quantités. Dans une étude ouverte, le bésilate d'atracurium (0,3 mg/kg) a été administré à 26 femmes enceintes au cours d'une césarienne. Bien que de faibles quantités de ce médicament aient traversé le placenta, aucun effet nocif imputable à l'atracurium n'a été observé chez le nouveau-né. La possibilité d'une dépression respiratoire chez le nouveau-né doit toujours être envisagée après une césarienne au cours de laquelle un agent bloquant neuromusculaire a été administré.
L'anesthésie au cours du troisième trimestre de la grossesse expose au syndrome de Mendelson (pneumopathie acide par inhalation de suc gastrique). Si un relaxant musculaire est utilisé pour l'induction de l'anesthésie, celui-ci doit être un curare à délai d'action bref et de durée d'action courte, ayant un passage transplacentaire faible et il doit être utilisé à la dose la plus faible possible pour produire une relaxation musculaire optimale.
Allaitement
L'atracurium a un poids moléculaire relativement élevé et il est fortement ionisé à pH physiologique ; ces deux facteurs réduisent considérablement le passage dans le lait maternel. Par ailleurs, bien que l'acidité du lait soit légèrement supérieure à celle du plasma, l'atracurium passé dans le lait devrait être rapidement métabolisé.
Néanmoins, il est recommandé de suspendre l'allaitement pendant 24 heures après l'administration d'atracurium.
Fertilité
Il n'existe pas de donnée sur la fertilité.
Certaines substances peuvent modifier l'intensité et/ou la durée de l'effet des curares non dépolarisants.
Les médicaments susceptibles de potentialiser l'action des curares non dépolarisants sont :
les anesthésiques volatils halogénés tels que isoflurane, desflurane, sévoflurane ou halothane,
la kétamine,
les anesthésiques locaux,
certains antibiotiques (aminosides, polymyxines, lincosanides, tétracyclines),
les anti-arythmiques (dont le propanolol, les inhibiteurs calciques, la lidocaïne, la procaïnamide et la quinidine),
les diurétiques (dont le furosémide, et probablement le mannitol, les diurétiques thiazidiques et l'acétazolamide),
le sulfate de magnésium (IV),
les sels de lithium,
les ganglioplégiques,
le dantrolène,
les médicaments aggravant ou révélant une myasthénie latente, voire déclenchant un syndrome myasthénique, comme des anti-arythmiques (quinidine), le lithium, des bêta-bloquants (propranolol, oxprénolol), les corticoïdes injectables, divers antibiotiques (télithromycine), des médicaments utilisés en rhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), la chlorpromazine, la phénytoïne.
Le démarrage du bloc neuromusculaire est susceptible d'être retardé et la durée du bloc raccourcie chez les patients recevant un traitement anticonvulsivant chronique.
L'administration en association de curares non dépolarisants avec l'atracurium peut induire un blocage neuromusculaire supérieur à celui qui serait attendu avec une dose totale équipotente d'atracurium. Tout effet synergique dépend de l'association médicamenteuse administrée.
L'administration d'anticholinestérases, utilisés habituellement dans le traitement de la maladie d'Alzheimer comme le donépézil, peut diminuer la durée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par l'atracurium.
En principe, un monitoring maintenu jusqu'à complète décurarisation permet de pallier toute interaction. Toutefois, une recurarisation non prévue pourrait survenir, dans le cas d'une couverture antibiotique post-opératoire avec un aminoside, par exemple.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Aminosides
Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.
Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.
+ Colistine
Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.
Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.
+ Lincosanides
Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.
Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.
Associations à prendre en compte
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)
Avec les glucocorticoïdes par voie IV : risque de myopathie sévère, réversible après un délai éventuellement long (plusieurs mois).
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