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Buprénorphine


Buprénorphine - la buprénorphine est un agoniste-antagoniste d'opioïde partiel qui se fixe aux récepteurs opioïdes cérébraux μ (mu) et κ (kappa).


Buprénorphine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Buprénorphine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
BUPRENORPHINE
Numéro CAS:
52485-79-7
Formule brute:
C29H41NO4

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Composés chimiques

BUPRÉNORPHINE
Dénomination commune internationale:
BUPRENORPHINE
Numéro CAS:
52485-79-7
Formule brute:
C29H41NO4
CHLORHYDRATE DE BUPRÉNORPHINE
Dénomination commune internationale:
BUPRENORPHINE HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
53152-21-9
Formule brute:
C29H41NO4.ClH
BUPRENORPHINE HEMIADIPATE HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
951123-35-6
Formule brute:
C35H49NO7.ClH
BUPRENORPHINE HEMIADIPATE
Numéro CAS:
951123-45-8
Formule brute:
C35H49NO7
BUPRENORPHINE 3-GLUCURONIDE
Numéro CAS:
101224-22-0
Formule brute:
C35H49NO10

Buprénorphine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
buprenorphine
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
buprénorphine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
buprenorphine hydrochloride
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Бупренорфин
Pharmacopée américaine
buprenorphine
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
buprenorfina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
buprenorphine
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
buprenorphine
- IP
Pharmacopée internationale
buprenorphinum
Pharmacopée chinoise
丁丙诺啡


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • dispositif transdermique
  • lyophilisat
  • solution injectable

Pharmacodynamique

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste d'opioïde partiel qui se fixe aux récepteurs opioïdes cérébraux μ (mu) et κ (kappa). Son activité dans le traitement de substitution aux opioïdes est attribuée à sa liaison lentement réversible avec les récepteurs μ qui, sur une période prolongée, minimiserait le besoin en drogues chez les patients usagers de drogues. Au cours des études pharmacologiques cliniques chez des sujets dépendants aux opioïdes, la buprénorphine a démontré un effet plafond sur un certain nombre de paramètres, notamment l'humeur positive, le « bon effet » et la dépression respiratoire.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - BUPRÉNORPHINE - voie orale

Absorption
Par voie orale, la buprénorphine subit un effet de premier passage hépatique avec une N-désalkylation et une glucuroconjugaison dans l'intestin grêle et dans le foie. L'administration de ce médicament par voie orale est donc inappropriée.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 70 minutes après l'administration par la muqueuse buccale et la relation dose-concentration maximale est linéaire, entre 2 mg et 8 mg.
Distribution
L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distribution rapide. La demi-vie de distribution est de 2 à 5 heures.
Biotransformation et Élimination
La buprénorphine est métabolisée par 14-N-désalkylation et glucuroconjugaison de la molécule-mère et du métabolite désalkylé. Des données cliniques confirment que le CYP3A4 est responsable de la N-désalkylation de la buprénorphine. La N-désalkylbuprénorphine est un agoniste opioïde μ (mu) de faible activité intrinsèque.
L'élimination de la buprénorphine est bi- ou tri-exponentielle et a une demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 32 heures.
La buprénorphine est éliminée dans les fèces par excrétion biliaire des métabolites glucuroconjugués (70 %), le reste étant éliminé dans l'urine.

Dosage

Dosage - BUPRÉNORPHINE - voie orale
Comprimé
La posologie doit être adaptée en fonction de l'intensité de la douleur.
• Chez l'adulte:
1 à 2 comprimés par prise, en moyenne 3 fois par jour.
• Chez le sujet âgé de plus de 65 ans et notamment de plus de 80 ans:
Il convient de diminuer la posologie de moitié.
• Chez l'enfant de 7 à 15 ans:
6 mcg/kg/24 heures .
Population particulière
Insuffisance hépatique
Comme la pharmacocinétique de la buprénorphine peut être modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé d'instaurer le traitement avec une dose plus faible et d'adapter la posologie avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique .
Mode d'administration
Voie sublinguale:
Les comprimés ne doivent pas être avalés ni croqués. Ils doivent être maintenus sous la langue jusqu'à dissolution, ce qui intervient habituellement en 5 à 10 minutes.
Dosage - BUPRÉNORPHINE - usage parentéral
Solution injectable
Voie parentérale
La voie d'administration la plus courante est la voie parentérale qui peut être intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée.
En cas de douleurs aiguës, la posologie habituelle pour un adulte de 70 kg est d'une ampoule, soit 0,3 mg toutes les 6 à 8 heures. Elle peut être portée à deux ampoules si nécessaire.
Chez les malades âgés ou fragiles, il est préférable de conserver une posologie d'une ampoule toutes les 8 heures.
Dans les douleurs chroniques, la posologie peut être d'une ampoule toutes les 12 heures.
Voie médullaire
La voie médullaire a été utilisée avec succès car elle permet d'administrer des doses plus faibles à proximité des récepteurs.
Par voie épidurale: 1,2 à 1,5 µg/kg en solution dans de l'eau pour préparations injectables pour un volume de 7 à 8 ml.
Par voie sous arachnoïdienne: 1,2 µg/kg en solution dans du sérum glucosé à 10 p. 100 pour un volume de 4 ml.

Indications

Indications - BUPRÉNORPHINE - usage systémique
Traitement substituf de la pharmacodépendance aux opioïdes, dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.
Le traitement par BUPRÉNORPHINE est réservé aux adultes et adolescents âgés de 15 ans ou plus, ayant accepté d'être traités pour leur dépendance aux opioïdes.

Contre-indications

Insuffisance respiratoire sévère.
Insuffisance hépatique sévère.
Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

Effets indésirables

Effets indésirables - BUPRÉNORPHINE - usage systémique
Résumé du profile de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l'étude clinique pivot étaient la constipation et les effets liés au syndrome de sevrage (par exemple insomnie, céphalées, nausées, sueurs et douleurs). D'autres effets indésirables tels que l'épilepsie, les vomissements, des diarrhées et des valeurs élevées de la fonction hépatique ont été considérés comme graves.
Liste tabulée des effets indésirables
L'apparition d'effets indésirables dépend du seuil de tolérance du patient, plus élevé chez les toxicomanes que dans la population générale.
La fréquence des effets indésirables est classée comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Tableau 1: Liste des effets indésirables rapportés lors de la prise de buprénorphine
Tableau 1: Effets indésirables observés dans les études cliniques et les études observationnelles
Classe de système d'organes
Fréquence
Effet indésirable
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Réactions d'hypersensibilité
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Fréquent
Anxiété, Dépression, Diminution de la libido, Nervosité, Pensées anormales
Peu fréquent
Rêves anormaux, Agitatin, Apathie, Dépersnnalisation, Pharmacodépendance, Humeur euphorique, Hostilité
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalée
Fréquent
Migraine, Vertige, Hypertonie, Paresthésie, Smnolence
Peu fréquent
Amnésie, Convulsion, Hyperkinésie, Troubles du langage, Tremblement
Affections oculaires
Fréquent
Amblyopie, larmoiement
Peu fréquent
Conjonctivite, Myosis
Affections vasculaires
Fréquent
Hypertension, Vasodilatation
Peu fréquent
Hypotension
Affections respiratoires, thoracique et médiastinales
Fréquent
Toux
Peu fréquent
Asthme, Dyspnée, Bâillement
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Constipation, Nausée
Fréquent
Douleurs abdominales, Diarrhée, Dyspepsie, Flatulence, Vmissement, Oral hypoaesthésie
Peu fréquent
Ulcération de la bouche, Décloration de la langue
Affection du rein et des voies urinaires
Fréquent
Urines anomales
Peu fréquent
Albuminurie, Dysurie, Hématurie, Néphrolithiase, Rétention urinaire
Affections de la peau et du tissue sous-cutané
Très fréquent
Hyperhidrose (Transpiration)
Fréquent
Prurit, Rash, Urticaire
Peu fréquent
Acné, Alopécie, Dermatite exfoliative, Sécheresse cutanée, Masse cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Dorsalgie, Arthralgie, Spasmes musculaires, Myalgie
Peu fréquent
Arthrite
Infections et Infestatins
Fréquent
Grippe, Infection, Pharyngite, Rhinite
Peu fréquent
Infectin du tractus urinaire, Infection vaginale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
Anémie, Leucocytose, Leucopénie, Lymphadénopathie, Thrombocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
Diminution de l'appétit, Hyperglycémie, Hyperlipidémie, Hypoglycémie
Affections cardiaques
Fréquent
Palpitations
Peu fréquent
Angine de poitrine, Bradycardie, Infarctus du myocarde, Tachycardie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Dysfonction érectile
Peu fréquent
Aménorrhée, Troubles de l'éjaculation, Ménorragie, Métrorragie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Syndrome de sevrage
Fréquent
Asthénie, Douleurs de poitrine, Frissons, Fièvre, Malaise, Douleurs, Œdème périphérique
Peu fréquent
Hypothermie
Investigations
Fréquent
Test anormal de la fonction hépatique, Perte de poids
Peu fréquent
Créatinémie augmentée
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent
Blessure
Peu fréquent
Coup de chaleur
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés depuis la commercialisation figurent dans le Tableau 1.
Description des autres effets indésirables observés depuis la commercialisation
Ci-après un résumé d'autres événements indésirables rapportés depuis la commercialisation considérés comme sérieux ou qui méritent d'être mentionnés, dont certains peuvent avoir été observés avec la buprénorphine seule dans le traitement de la dépendance aux opioïdes :
En cas d'usage détourné par voie intraveineuse, des réactions locales, parfois septiques (abcès, cellulite infectieuse), des hépatites aiguës potentiellement graves, ainsi que d'autres infections aiguës comme des pneumonies et des endocardites ont été rapportées .
Chez les patients présentant une pharmacodépendance manifeste, l'administration initiale de buprénorphine peut produire un syndrome de sevrage médicamenteux similaire à celui induit par la naloxone.
Les signes et symptômes les plus fréquents d'hypersensibilité sont les éruptions cutanées, l'urticaire et le prurit. Des cas de bronchospasme, de dépression respiratoire, d'angio-œdème et de choc anaphylactique ont été rapportés .
Des cas d'augmentation des transaminases hépatiques, d'hépatite, d'hépatite aiguë, d'hépatite cytolytique, d'ictère, de syndrome hépatorénal, ainsi des cas d'encéphalopathie hépatique et de nécrose hépatique .
Des cas de syndrome de sevrage néonatal ont été signalés chez les nouveau-nés de femmes ayant reçu de la buprénorphine pendant la grossesse. Le syndrome peut ne pas être sévère et plus durable que celui des agonistes μ-opioïdes à action courte. La nature du syndrome peut varier selon les antécédents de consommation de la mère .
Des cas d'hallucination, d'hypotension orthostatique, de syncope et de vertige ont été rapportés.

Surdosage

Symptômes
Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas de surdosage est la dépression respiratoire, consécutive à une dépression du système nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort. Les autres signes de surdosage sont notamment la somnolence, l'amblyopie, le myosis, l'hypotension, les nausées et les vomissements. Les signes de surdosage peuvent également inclure la somnolence, l'amblyopie, le myosis, l'hypotension, les nausées, les vomissements et / ou les troubles de la parole.
Prise en charge
D'une façon générale, une prise en charge globale du patient, comprenant une surveillance étroite de l'état respiratoire et cardiaque du patient, doit être instituée.
Un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesures standard de soins intensifs, doivent être mis en place. La liberté des voies aériennes supérieures et une ventilation assistée ou contrôlée doivent être assurées. Le patient doit être transféré dans une unité disposant de tous les moyens de réanimation nécessaires. Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d'éviter qu'il inhale son vomi.
L'utilisation d'un antagoniste opioïde (par exemple la naloxone) est recommandée, malgré l'effet modeste qu'il peut exercer dans la suppression des symptômes respiratoires induits par la buprénorphine comparé à ses effets sur les agonistes opioïdes complets. La longue durée d'action d'BUPRÉNORPHINE doit être prise en compte afin de déterminer la durée du traitement et la surveillance médicale nécessaires pour supprimer les effets du surdosage.
La naloxone peut être éliminée plus rapidement que la buprénorphine ; par conséquent, les symptômes de surdosage de la buprénorphine, préalablement contrôlés par la naloxone, peuvent réapparaître. Une perfusion continue peut s'avérer nécessaire. Si celle-ci est impossible, une dose répétée de naloxone peut être requise.
La dose de naloxone peut varier jusqu'à 2 mg et être répétée toutes les 2 à 3 minutes jusqu'à l'obtention d'une réponse satisfaisante, mais ne doit pas dépasser une dose initiale de 10 mg. Les débits de perfusion IV continue doivent être ajustés en fonction de la réponse du patient.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune donnée adéquate sur l'utilisation de la buprénorphine chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
En fin de la grossesse, des doses élevées, même pendant une courte durée, peuvent induire une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Au cours des trois derniers mois de grossesse, la prise chronique de buprénorphine peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (hypertonie, tremblement du nouveau-né, agitation du nouveau-né, myoclonies ou convulsions). Le syndrome est généralement retardé de plusieurs heures à plusieurs jours après la naissance.
En raison de la longue demi-vie de la buprénorphine, la surveillance néonatale pendant plusieurs jours doit être envisagée à la fin de la grossesse, afin d'éviter le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né. En outre, l'utilisation de buprénorphine pendant la grossesse doit être évaluée par le médecin. La buprénorphine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
La buprénorphine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Comme le prouvent les études sur les rats, la buprénorphine peut inhiber la lactation. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BUPRÉNORPHINE.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets de la buprénorphine sur la fertilité humaine. Des études chez l'animal ont montré une réduction de la fertilité chez les femelles lors de la prise de doses élevées .

Interactions avec d'autres médicaments

BUPRÉNORPHINE ne doit pas être pris avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool. L'alcool augmente l'effet sédatif de la buprénorphine .
BUPRÉNORPHINE doit être utilisé avec précaution lors d'une administration concomitante avec :
Les benzodiazépines
L'association avec des benzodiazépines peut provoquer un décès par dépression respiratoire d'origine centrale. Il convient de limiter les posologies et d'éviter cette association en cas de risque de mésusage. Les patients doivent être informés qu'il est extrêmement dangereux de s'administrer soi-même des benzodiazépines qui n'ont pas été prescrites tout en prenant ce médicament et doivent également être avertis qu'ils doivent suivre scrupuleusement les indications de leur médecin lorsqu'ils prennent des benzodiazépines simultanément avec ce médicament .
Autres dépresseurs du système nerveux central
D'autres dérivés opioïdes (par exemple méthadone, les analgésiques et les antitussifs), certains antidépresseurs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées administrés en association avec la buprénorphine majorent la dépression du système nerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
En outre, une analgésie adéquate peut être difficile à réaliser lorsqu'on administre un agoniste opioïde complet chez les patients recevant de la buprénorphine. Par conséquent, il existe un risque de surdosage avec un agoniste complet, en particulier lorsqu'il s'agit de maîtriser les effets de l'agoniste partiel de la buprénorphine, ou lorsque les taux plasmatiques de buprénorphine diminuent.
Naltrexone
La naltrexone est un antagoniste des opioïdes susceptibles de bloquer les effets pharmacologiques de la buprénorphine. Pour les patients recevant un traitement par buprénorphine, la co-administration de naltrexone doit être fortement évitée à cause d'une interaction potentiellement dangereuse pouvant précipiter l'apparition brutale de symptômes de sevrage aux opioïdes prolongés et intenses.
Inhibiteurs du CYP3A4
Une étude d'interaction entre la buprénorphine et le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentation des Cmax et ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine (d'environ 50 % et 70 % respectivement) et, dans une moindre mesure, de la norbuprénorphine. Les patients traités par la buprénorphine doivent être étroitement surveillés et une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en cas d'association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple les inhibiteurs de la protéase tels que ritonavir, nelfinavir ou indinavir ou les antifongiques azolés tels que kétoconazole, antibiotiques macrolides ou itraconazole).
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec la buprénorphine peut réduire les concentrations plasmatiques de buprénorphine et rendre potentiellement sous-optimal le traitement de la dépendance aux opioïdes par buprénorphine. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients traités par buprénorphine si des inducteurs (par exemple phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) sont co‑administrés. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de buprénorphine ou des inducteurs du CYP3A4 en conséquence.
Utilisation concomitante des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
Une exacerbation des effets des opioïdes est possible, basée sur l'expérience de la morphine.
À ce jour, aucune interaction notable n'a été observée avec la cocaïne, qui est l'agent le plus souvent utilisé par les toxicomanes en association avec les opioïdes.
La survenue d'un purpura a été rapportée lors d'une interaction suspecte entre l'injection de buprénorphine et le phenprocoumone.
La buprénorphine est un inhibiteur du CYP3A4 in vitro. Le risque d'inhibition in vivo aux concentrations thérapeutiques semble être faible, mais n'est pas exclu. Lorsque la buprénorphine est associée à des substrats du CYP3A4, les taux plasmatiques de ces substrats peuvent augmenter et des effets secondaires dose-dépendants peuvent apparaître. La buprénorphine n'inhibe pas le CYP2C19 in vitro. L'effet inhibiteur de la buprénorphine sur d'autres enzymes capables de métaboliser des substrats des médicaments n'a pas été étudié.

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