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Ceftobiprole


Ceftobiprole - le ceftobiprole exerce son activité bactéricide en se liant à d'importantes protéines liant la pénicilline (plp) chez les espèces sensibles.


Ceftobiprole - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Ceftobiprole - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
CEFTOBIPROLE
Numéro CAS:
209467-52-7
Formule brute:
C20H22N8O6S2
Nomenclature de l'UICPA:
(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylidene)-2-nitroso-acetyl]amino]-8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolidin-3-ylidene]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylidene)-2-nitroso-1-oxoethyl]amino]-8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-[(3R)-3-pyrrolidinyl]-3-pyrrolidinylidene]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

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Composés chimiques

CEFTOBIPROLE
Numéro CAS:
209467-52-7
Formule brute:
C20H22N8O6S2
Nomenclature de l'UICPA:

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylidene)-2-nitroso-acetyl]amino]-8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolidin-3-ylidene]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylidene)-2-nitroso-1-oxoethyl]amino]-8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-[(3R)-3-pyrrolidinyl]-3-pyrrolidinylidene]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

CEFTOBIPROLE MÉDOCARIL SODIQUE
Dénomination commune internationale:
CEFTOBIPROLE MEDOCARIL FREE ACID
Numéro CAS:
376653-43-9
Formule brute:
C26H26N8O11S2
Nomenclature de l'UICPA:

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylidene)-2-nitroso-acetyl]amino]-3-[(E)-[1-[(3R)-1-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxycarbonyl]pyrrolidin-3-yl]-2-oxo-pyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylidene)-2-nitroso-1-oxoethyl]amino]-3-[(E)-[1-[(3R)-1-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxy-oxomethyl]-3-pyrrolidinyl]-2-oxo-3-pyrrolidinylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

CEFTOBIPROLE MEDOCARIL
Numéro CAS:
252188-71-9
Formule brute:
C26H25N8O11S2.Na

Ceftobiprole - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée Française
ceftobiprole
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Цефтобипрол
Pharmacopée américaine
ceftobiprole
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
ceftobiprolum
Pharmacopée chinoise
头孢比罗
Pharmacopée britannique
ceftobiprole medocaril
- BAN (British Approved Name)


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • poudre pour solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

Le ceftobiprole exerce son activité bactéricide en se liant à d'importantes protéines liant la pénicilline (PLP) chez les espèces sensibles. Chez les bactéries à Gram positif, dont Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), le ceftobiprole se lie à PBP2a. Le ceftobiprole a présenté une activité in vitro contre des souches ayant l'homologue mecA divergent (mecC ou mecALGA251). Le ceftobiprole se lie également à PBP2b chez Streptococcus pneumoniae (intermédiaire à la pénicilline), à PBP2x chez S. pneumoniae (résistant à la pénicilline) et à PBP5 chez Enterococcus faecalis.
Mécanismes de résistance
Le ceftobiprole n'est pas actif sur les souches d'Enterobacteriaceae exprimant les β lactamases de classe A d'Ambler, en particulier les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de type TEM, SHV et CTX-M et les carbapénémases de type KPC, les β-lactamases de classe B et les β-lactamases de classe D d'Ambler, en particulier les variants BLSE et les carbapénémases (OXA-48). Le ceftobiprole est également inactif sur les souches ayant des niveaux d'expression de β lactamases de classe C d'Ambler élevés.
Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches de P. aeruginosa exprimant les enzymes appartenant à la classe A d'Ambler (p.ex., PSE-1), à la classe B d'Ambler (p.ex., IMP-1, VIM-1, VIM-2) et à la classe D d'Ambler (p.ex., OXA-10). Il est également inactif sur les isolats ayant acquis des mutations dans les gènes de régulation menant à des niveaux d'expression déréprimés des β-lactamases de classe C d'Ambler chromosomiques, ou à une surexpression de la pompe d'efflux Mex XY.
Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches d'Acinetobacter spp. exprimant les enzymes appartenant à la classe A d'Ambler (p.ex., VEB-1), à la classe B d'Ambler (p.ex., IMP-1, IMP-4), à la classe D d'Ambler (p.ex., OXA-25, OXA-26), ou ayant des niveaux d'expression déréprimés des β-lactamases de classe C d'Ambler chromosomiques.
Concentrations critiques
Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivants :
Seuils de CMI (mg/l)
Germes
Sensible (≤S)
Résistant (R >)
Staphylococcus aureus (y compris SARM)
2
2
Streptococcus pneumoniae
0,5
0,5
Enterobacteriaceae
0,25
0,25
Pseudomonas aeruginosa
IEa
IEa
Concentrations critiques non liées à l'espèceb
4
4
a «IE» : Preuves insuffisantes
b Basées sur l'objectif PK/PD pour les bactéries à Gram négatif
Relation PK/PD
Comme pour d'autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de l'antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie entre deux administrations (%T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de l'efficacité du ceftobiprole.
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes chez des patients présentant des PN (sans inclure la PAVM) et des PC, celles-ci étant sensibles in vitro au ceftobiprole :
Staphylococcus aureus (y compris SARM)
Streptococcus pneumoniae (y compris Streptococcus pneumoniae multi-résistant)
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Activité antibactérienne sur d'autres bactéries pathogènes considérées pertinentes
L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, bien que des études in vitro suggèrent qu'elles devraient être sensibles au ceftobiprole en l'absence de mécanisme de résistance acquis :
Acinetobacter spp.
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia spp.
Pseudomonas spp.
Serratia spp.
Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles au ceftobiprole :
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae
Burkholderia cepacia complex
Mycoplasma pneumoniae
Mycobactéries
Nocardia spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Informations issues d'études cliniques
Pneumonies nosocomiales
CEFTOBIPROLE a démontré une efficacité dans une étude de phase III randomisée, contrôlée, menée chez des patients ayant une PN. La non infériorité entre CEFTOBIPROLE et le groupe comparateur n'a pas pu être démontrée chez les patients ayant une PAVM (c.-à-d. patients développant une pneumonie > 48 heures après l'initiation d'une ventilation mécanique). Les taux de guérison clinique chez les patients ayant une PAVM étaient de 37,7 % dans le groupe CEFTOBIPROLE (20 patients sur 53), et de 55,9 % dans le groupe ceftazidime plus linézolide (33 patients sur 59).
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec CEFTOBIPROLE dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la pneumonie .

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - CEFTOBIPROLE - usage parentéral

Concentrations plasmatiques
La valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques de CEFTOBIPROLE chez l'adulte pour une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de deux heures, et pour plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures sous forme de perfusions de 2 heures, est présentée dans le tableau 1. Les caractéristiques pharmacocinétiques étaient similaires pour l'administration d'une seule dose et de plusieurs doses.
Valeur moyenne (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de CEFTOBIPROLE chez l'adulte
Paramètre
Une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de 120 minutes
Plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures, en perfusion de 120 minutes
Cmax (µg/ml)
29,2 (5,52)
33,0 (4,83)
ASC (µg h/ml)
90,0 (12,4)
102 (11,9)
t 1/2 (heures)
3,1 (0,3)
3,3 (0,3)
CL (l/h)
4,89 (0,69)
4,98 (0,58)
Distribution
Le ceftobiprole se lie faiblement aux protéines plasmatiques (16 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre du ceftobiprole (18 litres) se rapproche du volume de liquide extracellulaire chez l'Homme.
Métabolisme
La substance active de CEFTOBIPROLE est le ceftobiprole médocaril sodique qui est la prodrogue de la partie active du ceftobiprole. La transformation de la prodrogue ceftobiprole médocaril sodique en groupement actif ceftobiprole est rapide et est induite par des estérases plasmatiques non spécifiques. Les concentrations de la prodrogue sont négligeables et sont uniquement mesurables dans le plasma et les urines pendant la perfusion. Le métabolite résultant du clivage de la prodrogue est le diacétyl qui est un composé endogène humain.
Il a été observé une faible métabolisation du ceftobiprole en un métabolite à anneau ouvert, celui-ci étant microbiologiquement inactif. L'exposition systémique du métabolite à anneau ouvert était considérablement plus faible que celle pour le ceftobiprole, représentant environ 4 % de l'exposition parente chez les sujets à fonction rénale normale.
Les études in vitro ont montré que le ceftobiprole était un inhibiteur des transporteurs hépatocytaires OATP1B1 et OATP1B3, mais qu'il n'était pas un inhibiteur du PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Le ceftobiprole est potentiellement un faible substrat des transporteurs de cellules tubulaires rénales OAT1 et OCT2.
La liaison du ceftobiprole aux protéines est faible (16 %) et le ceftobiprole n'est pas un inhibiteur ou un substrat de la P-gp. Le potentiel d'interactions du ceftobiprole avec d'autres médicaments est faible puisque seule une petite fraction du ceftobiprole est métabolisée. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse significative n'est attendue .
Comme le ceftobiprole ne fait pas l'objet d'une sécrétion tubulaire et que seule une petite fraction est réabsorbée, aucune interaction médicamenteuse rénale n'est attendue.
Elimination
Le ceftobiprole est éliminé principalement sous forme inchangée par les reins, avec une demi-vie d'environ 3 heures. Le mécanisme prédominant responsable de l'élimination est la filtration glomérulaire, avec une partie de réabsorption active. Après l'administration d'une seule dose chez l'Homme, environ 89 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous la forme de ceftobiprole actif (83 %), de métabolite à anneau ouvert (5 %) et de ceftobiprole médocaril (< 1 %).
Linéarité/non linéarité
Le ceftobiprole présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps. La Cmax et l'ASC de CEFTOBIPROLE augmentent proportionnellement à la dose, entre 125 mg et 1 g. Les concentrations de substance active à l'état d'équilibre sont obtenues dès le premier jour d'administration ; aucune accumulation significative n'intervient avec une administration toutes les 8 heures chez des sujets à fonction rénale normale.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Comme pour d'autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de l'antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie entre deux administrations (% T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de l'efficacité du ceftobiprole dans les études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques précliniques et les études cliniques.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'estimation de la clairance de la créatinine doit se baser sur la formule de Cockcroft-Gault à l'aide du poids corporel réel. Pendant le traitement par ceftobiprole, il est recommandé d'utiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique .
La pharmacocinétique du ceftobiprole est similaire chez les volontaires sains et les sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min). L'ASC du ceftobiprole était 2,5 et 3,3 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCl de 30 à < 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale normale. Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère .
Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse
Les ASC du ceftobiprole et du métabolite à anneau ouvert microbiologiquement inactif sont significativement plus élevées chez les patients en insuffisance rénale terminale qui nécessitent une hémodialyse, que chez les sujets sains. Dans une étude où six sujets en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ont reçu une seule dose de 250 mg de CEFTOBIPROLE par perfusion intraveineuse, le ceftobiprole s'est montré hémodialysable avec un rapport d'extraction de 0,7 .
Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min
La clairance systémique du ceftobiprole (CLSS) était supérieure de 40 % chez les sujets ayant une ClCr > 150 ml/min, comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr = 80-150 ml/min). Le volume de distribution était supérieur de 30 %. Dans cette population, d'après les considérations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, l'allongement de la durée de la perfusion est recommandé .
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Comme le ceftobiprole fait l'objet d'un métabolisme hépatique mineur et est éliminé essentiellement sous forme inchangée dans les urines, la clairance de CEFTOBIPROLE ne devrait pas être affectée par l'insuffisance hépatique .
Patients âgés
Les données pharmacocinétiques populationnelles ont montré que l'âge en tant que paramètre indépendant n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. L'ajustement posologique n'est pas jugé nécessaire chez les sujets âgés à fonction rénale normale .
Sexe
L'exposition systémique au ceftobiprole était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (21 % pour la Cmax et 15 % pour l'ASC) ; toutefois, le % T > CMI était similaire chez les hommes et les femmes. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur le sexe ne sont pas jugés nécessaires.
Race
Les analyses pharmacocinétiques populationnelles (incluant des patients de type caucasien, de race noire et d'autres groupes) et une étude pharmacocinétique dédiée menée chez des sujets japonais en bonne santé n'ont montré aucun effet de la race sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur la race ne sont pas jugés nécessaires.
Poids corporel
Une étude a été menée chez des sujets présentant une obésité morbide. Aucun ajustement posologique basé sur le poids corporel n'est requis.

Dosage

Dosage - CEFTOBIPROLE - usage parentéral
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
La dose recommandée de CEFTOBIPROLE est de 500 mg, administrée par perfusion intraveineuse de 2 heures, toutes les 8 heures.
Pour la PC, le relai par un antibiotique adapté administré par voie orale peut être envisagé après au moins 3 jours de traitement par ceftobiprole médocaril sodique administré par voie intraveineuse, selon la réponse clinique du patient.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de CEFTOBIPROLE chez les enfants de la naissance jusqu'à < 18 ans n'ont pas été encore établies. CEFTOBIPROLE est déconseillé chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Patients âgés
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (c.-à-d., clairance de la créatinine [ClCr] de 50 à 80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à < 50 ml/min), la dose recommandée de CEFTOBIPROLE est de 500 mg, administrée toutes les 12 heures sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la dose recommandée de CEFTOBIPROLE est de 250 mg, administrée toutes les 12 heures sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures. Compte tenu des données cliniques limitées et d'une exposition accrue attendue à CEFTOBIPROLE et son métabolite, CEFTOBIPROLE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère .
Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse
Le ceftobiprole médocaril sodique est hémodialysable. La dose recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale terminale, avec ou sans hémodialyse intermittente, est de 250 mg 1 fois toutes les 24 heures.
Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min
Au début du traitement, le médecin prescripteur doit évaluer la fonction rénale du patient en fonction de la clairance de la créatinine exprimée en ml/minute.
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine supra-normale (> 150 ml/min), d'après les paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, l'allongement de la durée de la perfusion à 4 heures est recommandé .
Insuffisance hépatique
Il n'existe aucune expérience auprès de patients insuffisants hépatiques. Toutefois, comme le ceftobiprole fait l'objet d'un métabolisme hépatique mineur et est éliminé essentiellement par les reins, aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Mode d'administration
CEFTOBIPROLE doit être reconstitué, puis dilué avant l'administration par perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures.
Une précipitation peut apparaître lorsque CEFTOBIPROLE est mélangé avec des solutions contenant du calcium dans la même voie d'administration intraveineuse. Par conséquent, CEFTOBIPROLE et les solutions contenant du calcium, à l'exception de la solution de Ringer lactate pour préparations injectables, ne doivent pas être mélangés ni administrés simultanément dans la même voie d'abord .

Indications

Indications - CEFTOBIPROLE - usage systémique
CEFTOBIPROLE est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l'adulte :
Pneumonies nosocomiales (PN), à l'exclusion des pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) ;
Pneumonies communautaires (PC).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Contre-indications

Hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des céphalosporines.
Hypersensibilité immédiate et sévère (p.ex. réaction anaphylactique) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou carbapénèmes).

Surdosage

Aucune information n'est disponible concernant le surdosage avec CEFTOBIPROLE chez l'Homme. La dose totale la plus élevée administrée dans les essais de phase I était de 3 g (1 g toutes les 8 heures). Tout surdosage doit faire l'objet d'un traitement symptomatique. Les concentrations plasmatiques de ceftobiprole peuvent être réduites par hémodialyse.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée sur CEFTOBIPROLE chez la femme enceinte. Des études menées chez l'animal ne montrent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement de l'embryon/du fœtus, la parturition ou le développement post-natal .
Comme il n'existe aucune donnée sur les grossesses chez la femme, CEFTOBIPROLE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est strictement nécessaire.
Allaitement
Les études menées chez les animaux ont montré que le ceftobiprole/les métabolites passaient dans le lait à de faibles concentrations. On ne sait pas si le ceftobiprole est excrété dans le lait maternel humain, et le risque de diarrhée et d'infection fongique des muqueuses chez le nourrisson allaité ne peut être exclu. La possibilité d'une sensibilisation doit être prise en considération. Il convient de décider de l'interruption de l'allaitement ou de l'arrêt/de la non-utilisation de CEFTOBIPROLE pendant l'allaitement, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice thérapeutique pour la mère.
Fertilité
Les effets du ceftobiprole médocaril sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études menées chez l'animal avec le ceftobiprole médocaril n'ont pas montré d'effets nocifs sur la fertilité.

Interactions avec d'autres médicaments

Des études in vitro ont été menées pour analyser les interactions potentielles au niveau des enzymes du CYP. Cependant, comme les concentrations de ceftobiprole utilisées dans ces études étaient limitées par la solubilité, la potentialité d'interactions médicamenteuses avec le CYP ne peut être exclue.
Les études in vitro ont montré que le ceftobiprole inhibait l'OATP1B1 et l'OATP1B3, avec des IC50 de 67,6 µM et 44,1 µM, respectivement. CEFTOBIPROLE peut augmenter les concentrations de médicaments éliminés via l'OATP1B1 et l'OATP1B3, tels que les statines (pitavastine, pravastatine, rosuvastatine), le glyburide et le bosentan.
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. La prudence est requise en cas d'administration concomitante de CEFTOBIPROLE avec des médicaments à index thérapeutique étroit.

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