Chlorhydrate de méthadone

La méthadone est un analgésique opioïde synthétique, agoniste principalement des récepteurs opioïdes mu, mais aussi des récepteurs delta et kappa. Deux autres activités (antagonisme du N-méthyl-d-aspartate (NMDA) et inhibition de la recapture des monoamines) contribuent à ses effets analgésiques tout en limitant le phénomène de tolérance.

Du fait de son caractère liposoluble, la méthadone administrée par voie orale est bien absorbée par le tube digestif, le pic plasmatique est observé 2,5 à 4 heures après l'administration. Elle subit un effet de premier passage hépatique.

La méthadone se lie à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques et tissulaires, ce qui peut expliquer ses effets cumulatifs et sa lente vitesse d'élimination (son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 60% à 90%). Les concentrations tissulaires en méthadone (poumon, foie, rein) sont supérieures à la concentration plasmatique. Elle diffuse à travers le placenta et est excrétée dans le lait. Sa demi-vie plasmatique est très variable d'un patient à l'autre : des demi-vies de 12 à plusieurs dizaines d'heures ont été rapportées.

La méthadone est métabolisée principalement au niveau hépatique où elle subit une N-déméthylation et une cyclisation sans conjugaison. Les métabolites sont inactifs.

Des études in vitro et in vivo ont montré que le cytochrome P3A4 a peu d'influence sur la distribution, le métabolisme et la clairance de la méthadone. Par ailleurs, les cytochromes CYP2B6 et CYP2C19 ont des effets stéréosélectifs sur son métabolisme, le CYP2B6 métabolisant préférentiellement la S-méthadone et le CYP2C19 la R-méthadone. Le métabolisme de la méthadone dépend principalement de l'isoenzyme CYP2B6; la pertinence clinique de l'effet des substances inhibant cette isoenzyme est incertaine.

La méthadone est excrétée par filtration glomérulaire puis subit une réabsorption rénale. Sa clairance rénale diminue avec l'augmentation du pH urinaire.

L'excrétion urinaire est dose-dépendante et représente la voie principale d'élimination. Après l'administration d'une dose unique de méthadone, 20% sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 13% sous forme métabolisée. 20 à 40% de la dose initiale sont également excrétés dans les fèces sous forme métabolisée via la bile. La méthadone peut être trouvée dans la sueur et la salive.

Le traitement doit être instauré par une équipe hospitalière spécialisée dans la prise en charge de la douleur ou des soins palliatifs et expérimentée dans l'utilisation de la méthadone.

La posologie de chaque patient doit être déterminée individuellement, en fonction de la situation clinique (traitement antalgique antérieur, facteurs de risques d'addiction) et de l'objectif thérapeutique.

Plusieurs protocoles de conversion d'un traitement opioïde vers la méthadone ont été étudiés et sont actuellement utilisés lors de l'instauration d'un traitement par méthadone dans les douleurs d'origine cancéreuses. Les deux protocoles utilisés dans l'étude clinique ayant évalué MÉTHADONE (EQUIMETH2) n'ont pas démontré une supériorité d'efficacité l'un par rapport à l'autre .

Le choix du protocole à utiliser lors de l'instauration du traitement est laissé à l'appréciation de l'équipe hospitalière.

Ce médicament est administré par voie orale.

L'instauration et la titration du traitement nécessitent l'hospitalisation du patient.

Une surveillance ECG doit être réalisée chez tous les patients avec un examen avant l'instauration de la méthadone et poursuivie si nécessaire tout au long du traitement .

Le patient doit être hospitalisé lors de la phase de titration, du fait d'une surveillance attentive nécessaire afin de détecter tout signe de surdosage, en particulier afin de prévenir et prendre en charge tout risque de dépression respiratoire . Ce risque est maximal durant les premiers jours après l'introduction de MÉTHADONE.

Une fois que la posologie optimale a été obtenue, le traitement peut être poursuivi à domicile. Le patient et son entourage doivent être avertis des signes de surdosage qui doivent les amener à consulter un médecin en urgence.

L'intérêt de la poursuite du traitement doit être régulièrement réévalué au regard des besoins antalgiques et des effets indésirables.

La posologie doit être ajustée au cas par cas en fonction de l'utilisation moyenne quotidienne d'analgésiques jusqu'à ce qu'un équilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint. L'ajustement de la posologie peut être fait toutes les 24-48 heures. Toute augmentation de posologie présente un risque de surdosage qui doit être surveillé. En cas de mauvaise tolérance d'effets indésirables, la dose suivante peut être diminuée ou les intervalles modifiées (p.ex. toutes les 8 heures ou toutes les 12 heures).

S'il s'avère nécessaire de remplacer MÉTHADONE par un autre opioïde, il convient de tenir compte de la durée et de la variabilité de la demi-vie de la méthadone .

Comme tout traitement analgésique opioïde, le traitement par MÉTHADONE doit être arrêté progressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage .

MÉTHADONE est contre-indiqué chez l'enfant de moins de 15 ans en raison de l'absence de données d'efficacité et de sécurité dans cette population .

MÉTHADONE doit être administré avec précaution chez le sujet âgé compte tenu du risque accru d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de la présence d'affections concomitantes et de la prise d'autres médicaments.

Ces patients doivent être suivis de façon encore plus attentive pendant la titration, en particulier pour déceler tout signe de dépression respiratoire ou du système nerveux central.

La pharmacocinétique de la méthadone n'ayant pas été évaluée de façon approfondie chez des patients avec une insuffisance rénale ou hépatique, la prudence s'impose chez ces patients, notamment au moment de la titration, afin de détecter d'éventuels signes de dépression respiratoire ou du système nerveux central.

Le traitement doit être instauré par une équipe hospitalière spécialisée dans la prise en charge de la douleur ou des soins palliatifs et expérimentée dans l'utilisation de la méthadone.

La posologie de chaque patient doit être déterminée individuellement, en fonction de la situation clinique (traitement antalgique antérieur, facteurs de risques d'addiction) et de l'objectif thérapeutique.

Plusieurs protocoles de conversion d'un traitement opioïde vers la méthadone ont été étudiés et sont actuellement utilisés lors de l'instauration d'un traitement par méthadone dans les douleurs d'origine cancéreuses. Les deux protocoles utilisés dans l'étude clinique ayant évalué MÉTHADONE (EQUIMETH2) n'ont pas démontré une supériorité d'efficacité l'un par rapport à l'autre .

Le choix du protocole à utiliser lors de l'instauration du traitement est laissé à l'appréciation de l'équipe hospitalière.

Ce médicament est administré par voie orale.

L'instauration et la titration du traitement nécessitent l'hospitalisation du patient.

Une surveillance ECG doit être réalisée chez tous les patients avec un examen avant l'instauration de la méthadone et poursuivie si nécessaire tout au long du traitement .

Le patient doit être hospitalisé lors de la phase de titration, du fait d'une surveillance attentive nécessaire afin de détecter tout signe de surdosage, en particulier afin de prévenir et prendre en charge tout risque de dépression respiratoire . Ce risque est maximal durant les premiers jours après l'introduction de MÉTHADONE.

Une fois que la posologie optimale a été obtenue, le traitement peut être poursuivi à domicile. Le patient et son entourage doivent être avertis des signes de surdosage qui doivent les amener à consulter un médecin en urgence.

L'intérêt de la poursuite du traitement doit être régulièrement réévalué au regard des besoins antalgiques et des effets indésirables.

La posologie doit être ajustée au cas par cas en fonction de l'utilisation moyenne quotidienne d'analgésiques jusqu'à ce qu'un équilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint. L'ajustement de la posologie peut être fait toutes les 24-48 heures. Toute augmentation de posologie présente un risque de surdosage qui doit être surveillé. En cas de mauvaise tolérance d'effets indésirables, la dose suivante peut être diminuée ou les intervalles modifiées (p.ex. toutes les 8 heures ou toutes les 12 heures).

S'il s'avère nécessaire de remplacer MÉTHADONE par un autre opioïde, il convient de tenir compte de la durée et de la variabilité de la demi-vie de la méthadone .

Comme tout traitement analgésique opioïde, le traitement par MÉTHADONE doit être arrêté progressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage .

MÉTHADONE est contre-indiqué chez l'enfant de moins de 15 ans en raison de l'absence de données d'efficacité et de sécurité dans cette population .

MÉTHADONE doit être administré avec précaution chez le sujet âgé compte tenu du risque accru d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, de la présence d'affections concomitantes et de la prise d'autres médicaments.

Ces patients doivent être suivis de façon encore plus attentive pendant la titration, en particulier pour déceler tout signe de dépression respiratoire ou du système nerveux central.

La pharmacocinétique de la méthadone n'ayant pas été évaluée de façon approfondie chez des patients avec une insuffisance rénale ou hépatique, la prudence s'impose chez ces patients, notamment au moment de la titration, afin de détecter d'éventuels signes de dépression respiratoire ou du système nerveux central.

MÉTHADONE est indiqué chez les adultes et les adolescents à partir de 15 ans dans le traitement de fond de douleurs d'origine cancéreuse d'intensité modérée à sévère chez les patients qui ne sont pas soulagés de façon adéquate par d'autres opioïdes de palier 3, en raison d'une efficacité insuffisante et/ou d'effets indésirables excessifs.

Les risques majeurs de MÉTHADONE sont la dépression respiratoire et les troubles du système nerveux central (somnolence, confusion, etc.). Bien que ces risques puissent survenir avec tout opioïde, la probabilité de survenue est élevée et maximale quelques jours après l'initiation du traitement pour la méthadone. Ces risques peuvent également être augmentés par les traitements concomitants .

Chez le sujet non dépendant physiquement aux opioïdes, la méthadone entraîne les mêmes effets que tous les opioïdes.

Chez le sujet physiquement dépendant aux opioïdes, les dépressions respiratoires et les troubles du système nerveux central sont très fréquents.

Des cas fatals d'ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés avec différentes formes de méthadone.

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et par fréquence. Les fréquences issues des essais cliniques sont classées en : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Au cours d'un essai clinique évaluant la méthadone dans les douleurs cancéreuses (N= 144), les effets indésirables les plus fréquemment observés, rapportés chez plus de 10% des patients ont été : somnolence (47,2%), constipation (18,1%), vomissements (17,4%), état confusionnel (16,0%), hyperhidrose (13,2%), nausées (12,5%), myoclonies (11,1%) et surdosage (11,1%).

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés au cours de cet essai et considérés comme liés à la méthadone.

Myosis, bradypnée sévère, dépression respiratoire, somnolence sévère pouvant évoluer en stupeur voire coma, hypotension artérielle, bradycardie.

En cas d'intoxication sévère, apnée, collapsus circulatoire, arrêt cardiaque et décès peuvent survenir. Dans quelques cas, le coma peut être associé à une hypothermie.

Comme avec les autres opioïdes, des cas d'encéphalopathie ont été rapportés.

Un surdosage aux opioïdes est traité par l'administration d'un antagoniste des récepteurs opioïdes, tel que la naloxone. La longue durée d'action de la méthadone (jusqu'à 48 heures) peut nécessiter une administration répétée d'antagoniste.

Le traitement symptomatique de la dépression respiratoire et de l'hypotension doit faire appel aux mesures de réanimation habituelles.

Des cas fatals d'ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés .

La méthadone traverse la barrière placentaire. Le rapport bénéfice/risque doit être pris en compte et son utilisation pendant la grossesse se fera si cela est absolument nécessaire. En cas d'utilisation régulière pendant la grossesse, une surveillance néonatale doit être réalisée afin de prévenir le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

La méthadone étant excrétée dans le lait maternel, l'allaitement doit être évité pendant le traitement.

La méthadone ne semble pas altérer la fertilité féminine humaine.

Des études chez des hommes inclus dans des programmes de substitution avec la méthadone ont montré que la méthadone diminue la testostérone sérique et déprime nettement le volume de l'éjaculat et la motilité des spermatozoïdes.

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour l'érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois certains d'entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s'agit de la méthadone, de l'hydroxychloroquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), de l'arsénieux, du crizotinib, du cotrimoxazole et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram, l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif des récepteurs.

Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage

Diminution de l'effet antalgique.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Diminution des concentrations de méthadone par le millepertuis, avec risque de syndrome de sevrage Diminution de l'effet antalgique.

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointes.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique régulier.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

* Si cela est possible, interrompre l'un des 2 traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

** Si l'association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographiques réguliers.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage et diminution de l'effet antalgique, par augmentation de son métabolisme hépatique par le bocéprévir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

+ Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, certains antiarythmiques de classe III, antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem, vérapamil), anticholinestérasiques, bêtabloquants, digoxine, pilocarpine, etc…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée; si besoin, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée; si besoin, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par la fluvoxamine et après son arrêt.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage et diminution de l'effet antalgique, par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone, avec risque de surdosage et risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage et diminution de l'effet antalgique par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

Risque d'augmentation de l'intervalle QT.

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone. Aucune adaptation des doses de méthadone n'est requise lorsque l'on initie une co-administration avec le télaprévir. Toutefois, une surveillance clinique est recommandée, car la dose de méthadone peut devoir être adaptée chez certains patients.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

Risque majoré de dépression respiratoire, et augmentation du risque de sédation, de coma et de décès en raison de la potentialisation de l'effet dépresseur du système nerveux central. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées .

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'initiation d'un traitement associant la méthadone et la rilpivirine. Cependant une surveillance clinique est recommandée, car un ajustement posologique de la méthadone peut être nécessaire chez certains patients.

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitement substitutif.

Risque important d'akinésie colique, avec constipation sévère.