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Cilazapril


Cilazapril - le cilazapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (iec) de l'angiotensine i en angiotensine ii, substance vasoconstrictrice mais également stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.


Cilazapril - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Cilazapril - Medzai.net
Cilazapril - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Cilazapril - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
CILAZAPRIL ANHYDROUS
Numéro CAS:
88768-40-5
Formule brute:
C22H31N3O5
Nomenclature de l'UICPA:
(4S,7S)-7-[[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl]amino]-6-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydropyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxylic acid

(4S,7S)-7-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-6-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydropyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxylic acid

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Composés chimiques

CILAZAPRIL
Dénomination commune internationale:
CILAZAPRIL ANHYDROUS
Numéro CAS:
88768-40-5
Formule brute:
C22H31N3O5
Nomenclature de l'UICPA:

(4S,7S)-7-[[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl]amino]-6-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydropyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxylic acid

(4S,7S)-7-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-6-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydropyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxylic acid

CILAZAPRIL MONOHYDRATÉ
Dénomination commune internationale:
CILAZAPRIL MONOHYDRATE
Numéro CAS:
92077-78-6
Formule brute:
C22H31N3O5.H2O

Cilazapril - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
cilazapril
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
cilazapril
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
cilazapril
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Цилазаприл
Pharmacopée américaine
cilazapril anhydrous
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
cilazapril
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
cilazaprilum
Pharmacopée chinoise
西拉普利


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé sécable

Pharmacodynamique

Le cilazapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.
Il en résulte:
une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif, une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires
une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ou de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive du cilazapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le cilazapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le cilazaprilate, les autres métabolites étant inactifs.
CARACTERISTIQUES DE L'ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE
Le cilazapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 75 %.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
MODE D'ACTION HEMODYNAMIQUE DANS L'INSUFFISANCE CARDIAQUE
Le cilazapril réduit le travail du cœur:
par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la pré-charge, par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.
par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.
Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence:
une baisse des pressions de remplissage ventriculaires gauche et droite,
une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,
une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,
une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.
Les épreuves d'effort sont également améliorées.
Aux doses préconisées, l'effet du cilazapril se maintient pendant 24 heures chez l'insuffisant cardiaque.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - CILAZAPRIL - voie orale

Par voie orale, le cilazapril est rapidement absorbé.
La quantité absorbée représente 75 % de la dose administrée et est peu influencée par la prise d'aliments.
Il est hydrolysé en cilazaprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du cilazaprilate est atteint dans les 2 heures suivant la prise orale de cilazapril.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 25 à 30 %.
La demi-vie effective d'accumulation du cilazaprilate est de 9 heures.
Le cilazaprilate est éliminé essentiellement par voie rénale, sous forme inchangée.
Les concentrations plasmatiques de cilazaprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min.
Chez le cirrhotique, l'élimination du cilazaprilate est fortement diminuée.
Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.

Dosage

Dosage - CILAZAPRIL - voie orale
Comprimé pelliculé
Le cilazapril doit être administré par voie orale en une seule prise par jour. Comme tout traitement administré en 1 prise quotidienne, il doit être pris à heure régulière. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption du cilazapril.
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du profil du patient et de la réponse tensionnelle .
Hypertension artérielle
Le cilazapril peut être utilisé seul ou en association avec d'autres classes de médicaments antihypertenseurs.
Patients hypertendus non traités par diurétiques:
Initiation du traitement
La dose initiale recommandée est de 1 mg par jour en une prise. En cas de stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldestérone (en particulier en cas d'hypertension réno-vasculaire, de déplétion sodée et/ou hydrique, de décompensation cardiaque ou d'hypertension sévère) une chute tensionnelle excessive peut survenir à l'occasion de la première prise. L'instauration du traitement chez ces patients devra avoir lieu sous surveillance médicale.
Traitement d'entretien
La posologie habituelle journalière est de 2,5 mg à un maximum de 5 mg administrés en une prise. En général, si l'effet thérapeutique recherché n'est pas atteint en 3 à 4 semaines à une posologie donnée, celle-ci pourra être augmentée.
Si la pression artérielle n'est pas convenablement contrôlée avec 5 mg de cilazapril à raison d'une prise par jour, une faible dose de diurétique hypokaliémiant peut être administrée en association pour majorer l'effet anti-hypertenseur.
Patients hypertendus traités avec une thérapie diurétique concomitante:
Une hypotension symptomatique peut survenir lors de l'initiation du traitement par le cilazapril. Ce risque est accru chez les patients traités par diurétiques, en particulier les patients atteints d'insuffisance cardiaque, les patients âgés (plus de 75 ans) et les patients présentant un dysfonctionnement rénal. Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients, car ils peuvent présenter une déplétion hydrique et/ou sodée. Si possible, le diurétique devra être arrêté 2 à 3 jours avant l'initiation du traitement par le cilazapril. Chez les patients hypertendus dont le traitement par diurétiques ne peut pas être interrompu, et plus particulièrement chez les patients traités par de fortes doses de diurétiques, le traitement par le cilazapril devra être instauré avec une dose de 0,5 mg.
La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. La posologie du cilazapril sera ensuite adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, le traitement par diurétiques pourra être repris . Lorsqu'un traitement est instauré chez un patient déjà traité par diurétiques, il est recommandé de débuter le traitement par le cilazapril sous surveillance médicale pendant plusieurs heures et jusqu'à stabilisation de la pression artérielle.
Insuffisance cardiaque
En cas d'insuffisance cardiaque symptomatique, le cilazapril doit être utilisé en association avec un traitement diurétique et, si nécessaire, aux digitaliques.
La dose initiale recommandée est de 0,5 mg une fois par jour, instaurée sous surveillance médicale étroite.
Si la dose initiale est bien tolérée, les patients devront ensuite être traités par la dose d'entretien la plus faible de 1 mg par jour, en fonction de la réponse clinique. Un ajustement supplémentaire de la dose dans les limites de la dose d'entretien habituelle de 1 à 2,5 mg par jour devra être réalisé en fonction de la réponse du patient, de l'état clinique et de la tolérance.
La dose maximale habituelle est de 5 mg une fois par jour.
Les résultats des essais cliniques ont mis en évidence l'existence d'une corrélation entre la clairance du cilazapril chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique et la clairance de la créatinine. Par conséquent, il conviendra de suivre les recommandations spéciales de posologie chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique et d'insuffisance rénale.
La survenue d'une hypotension après l'administration de la dose initiale ne devra pas exclure un dosage du cilazapril suite à une prise en charge efficace de l'hypotension.
En cas de déplétion sodée avec ou sans hyponatrémie, d'hypovolémie ou de traitement diurétique efficace, ces conditions devront être si possible corrigées chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique avant de débuter le traitement par le cilazapril.
La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées .
Insuffisance rénale
Un ajustement posologique peut être nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en fonction de la clairance de la créatinine.
Les schémas posologiques suivants sont recommandés:
Clairance de la créatinine Posologie initiale de cilazapril Posologie maximale de cilazapril
> 40 ml/min
1 mg une fois par jour
5 mg une fois par jour
10 à 40 ml/min
0,5 mg une fois par jour
2,5 mg une fois par jour
< 10 ml/min
non recommandé
Hémodialyse
Chez les patients hémodialysés, le cilazapril devra être administré les jours sans dialyse, et la posologie devra être ajustée en fonction de la pression artérielle.
Insuffisance hépatique
Si des patients atteints de cirrhose du foie ont besoin d'un traitement par le cilazapril, celui-ci devra être initié avec prudence à une posologie de 0,5 ou de 0,25 mg une fois par jour, car une hypotension significative peut se produire .
Sujets âgés
Dans le traitement de l'hypertension, il est recommandé de débuter le traitement par le cilazapril à une posologie comprise entre 0,5 et 1 mg une fois par jour.
La dose d'entretien peut être ultérieurement adaptée à la réponse individuelle.
Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique, il conviendra d'initier le traitement par le cilazapril à une posologie de 0,5 mg par jour.
La dose d'entretien de 1 à 2,5 mg doit être adaptée à la tolérance individuelle, à la réponse et à l'état clinique.
Chez les sujets âgés atteints d'insuffisance cardiaque chronique, la dose initiale recommandée de cilazapril, à savoir de 0,5 mg, doit être strictement suivie en raison du risque d'hypotension symptomatique.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Cilazapril n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans compte tenu de l'insuffisance des données concernant son innocuité et son efficacité.

Indications

Indications - CILAZAPRIL - usage systémique
Hypertension artérielle.
Insuffisance cardiaque congestive.

Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de:
hypersensibilité connue au cilazapril,
antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,
conversion, 2ème et 3ème trimestres de la grossesse .
ascite .
Ce médicament est généralement déconseillé en cas de:
associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, l'estramustine et le lithium ,
sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique,
hyperkaliémie,
hyperkaliémie, grossesse (1er trimestre).

Effets indésirables

Effets indésirables - CILAZAPRIL - usage systémique
Au plan clinique
Ont été retrouvés:
céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, malaise,
hypotension, orthostatique ou non (cf. Précautions d'emploi),
érythème,
nausées, dyspepsie,
toux
hépatites, des formes graves ont été observées exceptionnellement,
pancréatites exceptionnelles,
exceptionnellement: angio-œdème (œdème de Quincke) .
Au plan biologique
Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversibles à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale. En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie.
Hyperkaliémie, habituellement transitoire.
Une anémie a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).

Surdosage

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.
En cas de besoin, le cilazaprilate, forme active du cilazapril, peut être partiellement éliminé de l'organisme par hémodialyse.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse . L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel .
Allaitement
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du cilazapril au cours de l'allaitement, le cilazapril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Interactions avec d'autres médicaments

Associations déconseillées
+ Diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, triamtérène, seuls ou associés) à l'exception du cas du traitement de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses), potassium (sel de).
Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.
+ Lithium
Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.
+ Estramustine
Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants).
Décrit pour le captopril, l'énalapril.
L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).
Renforcer l'autosurveillance glycémique
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Diurétiques hypokaliémiants
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée pré-existante.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chez les hémodialysés), il faut:
soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement.
soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.
Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.
+ AINS, salicylés à fortes doses (≥ 3 g/j)
Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire, par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due au AINS.
Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Diurétiques hyperkaliémiants: seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses).
Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.
Utiliser des doses faibles d'IEC et de diurétique épargneur de potassium. Vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale préalables. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (2 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par semaine ensuite).
Associations à prendre en compte
+ Amifostine
Majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

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