Clonazépam

Le clonazépam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe :

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

La biodisponibilité absolue est d'environ 90 % et est caractérisée par d'importants écarts entre les individus. La solution buvable a une biodisponibilité comparable à celle du comprimé.

La concentration plasmatique maximale est atteinte entre la 1^ère et la 4^ème heure suivant l'administration.

Les concentrations de clonazépam qui permettent d'obtenir un effet optimal se situent entre 20 et 70 ng/ml.

La plupart des patients qui présentaient des concentrations plasmatiques supérieures à 100 ng/ml à l'état d'équilibre ont développé des effets toxiques sévères (dont une augmentation de la fréquence des crises d'épilepsies).

Le volume de distribution du clonazépam est d'environ 3 l/kg.

La liaison aux protéines du clonazépam est d'environ 85 %.

Le clonazépam traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel (le taux de passage dans le lait est de 33 %).

Le métabolisme du clonazépam est essentiellement hépatique. La principale voie métabolique est la réduction aboutissant à la formation de 7-amino-clonazépam. Le clonazépam et le 7-amino-clonazépam peuvent également être métabolisés par hydroxylation aboutissant à 3 dérivés hydroxylés.

La demi-vie d'élimination comprise entre 30 et 40 heures ne varie pas en fonction de la dose.

Le clonazépam est essentiellement éliminé dans les urines sous forme métabolisée.

Durant les 24 heures suivant l'administration par voie orale, 10 à 30 % de la dose ingérée sont excrétés dans les fèces.

La clairance est proche de 55 ml/min telle que déterminée après administration intraveineuse, et ce indépendamment du sexe. Cependant, les valeurs normalisées en fonction du poids ont diminué sous l'effet de l'augmentation du poids corporel.

Chez les patients cirrhotiques, la liaison du clonazépam aux protéines plasmatiques est significativement différente de celle qui se produit chez les sujets sains (fraction libre de 17,1 ± 1,0 % versus 13,9 ± 0,2 %). Bien que l'influence de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du clonazépam n'ait pas encore été étudiée en détail, les expériences menées sur une substance très proche appartenant à la famille des nitro-benzodiazépines (nitrazépam) indiquent que la clairance du clonazépam libre pourrait être plus faible chez les patients atteints de cirrhose du foie.

Dans l'ensemble, la cinétique d'élimination chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes. Suite à l'administration de doses thérapeutiques chez des enfants (0,03-0,11 mg/kg), l'intervalle des concentrations sériques était identique (13-72 ng/ml) à celui des concentrations efficaces retrouvées chez les adultes.

Chez les nouveau-nés, l'administration de doses de 0,10 mg/kg a conduit à des concentrations se situant entre 28 et 117 ng/ml à la fin d'une perfusion rapide Chez les nouveau-nés, les valeurs de la clairance varient selon l'âge post-natal. Les valeurs de la demi-vie d'élimination retrouvées chez les nouveau-nés sont de la même grandeur que celles rapportées chez les adultes.

La réalisation d'un régime cétogène chez les enfants n'affecte pas les concentrations de clonazépam.

Les concentrations plasmatiques cibles à caractère anticonvulsivant du clonazépam varient entre 20 et 70 ng/ml. La plupart des patients qui présentaient des concentrations plasmatiques supérieures à 100 ng/ml à l'état d'équilibre ont développé des effets toxiques sévères (par exemple, une augmentation de la fréquence des crises d'épilepsies).

L'effet du clonazépam, voie veineuse directe, est immédiat dans la majorité des cas et son action peut durer trois heures.

Après administration intramusculaire de clonazépam, le T_max est approximativement de 3 heures et la biodisponibilité est d'environ 93 %.

Le volume de distribution du clonazépam est d'environ 3 l/kg.

La liaison aux protéines du clonazépam est d'environ 85 %.

Le clonazépam traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel (le taux de passage dans le lait est de 33 %).

Le métabolisme du clonazépam est essentiellement hépatique. La principale voie métabolique est la réduction aboutissant à la formation de 7-amino-clonazépam. Le clonazépam et le 7-amino-clonazépam peuvent également être métabolisés par hydroxylation aboutissant à 3 dérivés hydroxylés.

La demi-vie d'élimination comprise entre 30 à 40 heures ne varie pas en fonction de la dose.

Le clonazépam est essentiellement éliminé dans les urines sous forme métabolisée.

La clairance est proche de 55 ml/min telle que déterminée après administration intraveineuse, et ce indépendamment du sexe. Cependant, les valeurs normalisées en fonction du poids ont diminué sous l'effet de l'augmentation du poids corporel.

Chez les patients cirrhotiques, la liaison du clonazépam aux protéines plasmatiques est significativement différente de celle qui se produit chez les sujets sains (fraction libre de 17,1 ± 1,0 % versus 13,9 ± 0,2 %). Bien que l'influence de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du clonazépam n'ait pas encore été étudiée en détail, les expériences menées sur une substance très proche appartenant à la famille des nitro-benzodiazépines (nitrazépam) indiquent que la clairance du clonazépam libre pourrait être plus faible chez les patients atteints de cirrhose du foie.

Dans l'ensemble, la cinétique d'élimination chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes. Suite à l'administration de doses thérapeutiques chez des enfants (0,03-0,11 mg/kg), l'intervalle des concentrations sériques était identique (13-72 ng/ml) à celui des concentrations efficaces retrouvées chez les adultes.

Chez les nouveau-nés, l'administration de doses de 0,10 mg/kg a conduit à des concentrations se situant entre 28 et 117 ng/ml à la fin d'une perfusion rapide Chez les nouveau-nés, les valeurs de la clairance varient selon l'âge post-natal. Les valeurs de la demi-vie d'élimination retrouvées chez les nouveau-nés sont de la même grandeur que celles rapportées chez les adultes.

La réalisation d'un régime cétogène chez les enfants n'affecte pas les concentrations de clonazépam.

Le comprimé n'est pas une forme adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route). Dans ce cas, utiliser plutôt la solution buvable en gouttes.

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

La posologie doit tenir compte de l'âge, du poids du malade et de la sensibilité individuelle : 0,05 mg à 0,1 mg/kg et par jour en traitement d'entretien.

Cette posologie devra être atteinte progressivement.

Les études entreprises ont montré une absence de corrélation rigoureuse, non seulement inter-individuelle, mais également chez le même sujet, entre les taux plasmatiques de clonazépam et les doses efficaces thérapeutiques. Par ailleurs, selon les méthodologies utilisées les résultats peuvent varier pour un même échantillon plasmatique d'un centre à un autre.

On peut simplement considérer que l'on retrouve généralement une activité antiépileptique du clonazépam pour des concentrations plasmatiques variant de 20 ng/ml à 70 ng/ml.

Chez l'insuffisant rénal ou l'insuffisant hépatique léger à modéré : il est nécessaire de réduire la posologie de clonazépam à la dose la plus faible possible.

Sujet âgé : La plus faible dose possible de clonazépam doit être utilisée. L'effet pharmacologique des benzodiazépines apparaît plus important chez le sujet âgé que chez le sujet jeune à des concentrations plasmatiques similaires.

Voie orale.

Cette forme est particulièrement adaptée à l'utilisation chez l'enfant de moins de 6 ans.

Ne pas administrer les gouttes de CLONAZÉPAM du flacon compte-goutte directement dans la bouche. Les gouttes sont à administrer à l'aide d'une cuillère ou diluées dans un verre avec de l'eau, du thé ou du jus de fruit et de façon extemporanée.

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

La posologie doit tenir compte de l'âge, du poids du malade et de la sensibilité individuelle : 0,05 mg à 0,1 mg/kg et par jour en traitement d'entretien (1 goutte = 0,1 mg de clonazépam).

Cette posologie devra être atteinte progressivement.

Les études entreprises ont montré une absence de corrélation rigoureuse, non seulement inter-individuelle, mais également chez le même sujet, entre les taux plasmatiques de clonazépam et les doses efficaces thérapeutiques. Par ailleurs, selon les méthodologies utilisées les résultats peuvent varier pour un même échantillon plasmatique d'un centre à un autre.

On peut simplement considérer que l'on retrouve généralement une activité antiépileptique du clonazépam pour des concentrations plasmatiques variant de 20 ng/ml à 70 ng/ml.

Chez l'insuffisant rénal ou l'insuffisant hépatique léger à modéré : il est nécessaire de réduire la posologie de clonazépam à la dose la plus faible possible.

Sujet âgé : La plus faible dose possible de clonazépam doit être utilisée. L'effet pharmacologique des benzodiazépines apparaît plus important chez le sujet âgé que chez le sujet jeune à des concentrations plasmatiques similaires.

Voie orale.

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée.

Les études entreprises ont montré une absence de corrélation rigoureuse, non seulement inter-individuelle, mais également chez le même sujet, entre les taux plasmatiques de clonazépam et les doses efficaces thérapeutiques. Par ailleurs, selon les méthodologies utilisées, les résultats peuvent varier pour un même échantillon plasmatique d'un centre à un autre.

On peut simplement considérer que l'on retrouve généralement une activité antiépileptique du clonazépam pour des concentrations plasmatiques variant de 20 ng/ml à 70 ng/ml.

Chez l'insuffisant rénal ou l'insuffisant hépatique léger à modéré : il est nécessaire de réduire la posologie de clonazépam à la dose la plus faible possible.

Sujet âgé : La plus faible dose possible de clonazépam doit être utilisée. L'effet pharmacologique des benzodiazépines apparaît plus important chez le sujet âgé que chez le sujet jeune à des concentrations plasmatiques similaires.

Voie injectable (IV et IM).

Au moment de l'emploi, la quantité nécessaire de clonazépam (de 0,25 mg à 1 mg soit 0,25 ml à 1 ml de solution) est à DILUER dans une seringue avec le contenu de l'ampoule de solvant (1 ml).

Etat de mal convulsif : l'effet du clonazépam, par voie veineuse directe, est immédiat dans la majorité des cas et son action peut durer trois heures.

On peut compléter l'administration intraveineuse par une injection intramusculaire de 1/4, de 1/2 ou 1 ampoule entière (après dilution), selon l'âge et la rapidité du résultat obtenu dans l'heure suivant l'injection intraveineuse.

Lors de l'administration intraveineuse, une veine de calibre suffisant doit être choisie et l'injection doit être effectuée lentement pour éviter le risque de thrombophlébite, sous surveillance continue de la fonction respiratoire et de la pression artérielle.

Dans le traitement de l'épilepsie chez l'adulte et chez l'enfant, soit en monothérapie temporaire, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

Affections du système immunitaire : réactions allergiques et très rares cas d'anaphylaxie ou d'œdème de Quincke.

Affections psychiatriques : troubles de l'humeur et de l'émotion, état confusionnel, désorientation, modification de la conscience, trouble du comportement.

Une dépression peut se produire chez les patients traités par CLONAZÉPAM, mais elle peut également être associée à la maladie sous-jacente.

Les réactions paradoxales suivantes ont été observées : irritabilité, agressivité, agitation, nervosité, hostilité, anxiété, troubles du sommeil, délires, colère, cauchemars et rêves anormaux, hallucinations, psychoses, hyperactivité, comportement inapproprié et autres troubles du comportement peuvent se produire. Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement et sont plus susceptibles de se produire chez l'enfant et le sujet âgé.

Dans de rares cas, une modification de la libido peut se produire.

Pharmacodépendance même à doses thérapeutiques et symptômes de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement .

Affections du système nerveux : altération de la concentration, somnolence, réactions ralenties, hypotonie musculaire, étourdissements, ataxie .

Des céphalées ont été observées dans de rares cas.

Des crises convulsives généralisées ont été observées très rarement.

Troubles réversibles tels que dysarthrie, incoordination motrice, trouble de la marche (ataxie) et nystagmus .

Amnésie antérograde (qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose) et effets amnésiques pouvant être associés à un comportement inapproprié .

Augmentation de la fréquence des crises dans certaines formes d'épilepsie . Des crises peuvent aussi apparaître lors d'un traitement prolongé par diminution de l'efficacité du clonazépam.

Affections oculaires : troubles réversibles de la vision (diplopie, flou visuel) .

Fréquent : nystagmus.

Affections cardiaques : insuffisance cardiaque, y compris arrêt cardiaque.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dépression respiratoire .

Affections gastro-intestinales : les effets suivants ont été rapportés dans de rares cas : nausées, troubles épigastriques, hypersécrétion salivaire.

Manifestations hépatiques : quelques cas d'augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : les effets suivants peuvent se produire dans de rares cas : urticaire, prurit, éruption, chute transitoire des cheveux, modifications de la pigmentation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques : faiblesse musculaire, hypotonie musculaire .

Affections du rein et des voies urinaires : dans de rares cas, une incontinence urinaire ou une rétention urinaire peuvent se produire.

Affections des organes de reproduction et du sein : dans de rares cas, une dysfonction érectile peut se produire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue, lassitude .

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : une augmentation du risque de chutes et de fractures a été rapportée chez des patients traités par benzodiazépines. Ce risque augmente lors de l'utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.

Affections endocriniennes : cas isolés de développement réversible de caractères sexuels secondaires précoces (puberté précoce incomplète).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : chez le nourrisson et le jeune enfant, augmentation de la production de salive et de sécrétion bronchique .

Les benzodiazépines s'accompagnent souvent d'une somnolence, d'une ataxie, d'une dysarthrie et d'un nystagmus. Un surdosage par CLONAZÉPAM menace rarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais il peut provoquer une absence de réflexe, une apnée, une hypotension artérielle, une dépression cardio-respiratoire et un coma. Le coma ne dure généralement que quelques heures mais il peut être plus prolongé et cyclique, notamment chez les patients âgés. Une augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie peut se produire chez les patients à des concentrations plasmatiques supra-thérapeutiques . Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints de maladie respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, y compris l'alcool.

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien en fonction de l'état clinique du patient. Les patients peuvent notamment avoir besoin d'un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et neurologiques centraux.

La poursuite de l'absorption du médicament doit être évitée au moyen d'une méthode appropriée, par exemple en induisant un vomissement en cas de surdosage oral antérieur à 1 heure si le patient est conscient ou encore en administrant du charbon activé dans un délai de 1 à 2 heures. L'administration de charbon activé doit impérativement s'accompagner d'une protection des voies aériennes chez les patients somnolents. En cas d'ingestion mixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais pas de manière systématique. Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

En cas de dépression sévère du SNC, envisager l'utilisation de flumazénil, antagoniste des benzodiazépines. Celui-ci ne doit être administré que sous étroite surveillance. Le flumazénil ayant une demi-vie courte (environ une heure), les patients devront être surveillés après la disparition de ses effets. Le flumazénil doit être utilisé avec une extrême prudence en présence de médicaments qui réduisent le seuil épileptogène (les antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter l'information de prescription du flumazénil pour plus d'informations sur le bon usage de ce médicament.

L'utilisation de l'antagoniste des benzodiazépines (flumazénil) n'est pas recommandée chez les patients épileptiques traités par benzodiazépines sauf en cas de dépression sévère du SNC et sous réserve d'une étroite surveillance. L'antagonisme de l'effet des benzodiazépines par le flumazénil peut favoriser la survenue de crises convulsives.

De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2° et/ou 3° trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation de clonazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription de clonazépam à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par clonazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques du clonazépam par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies des deux anticonvulsivants.

+ Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine); neuroleptiques; barbituriques; autres anxiolytiques; hypnotiques; antidépresseurs sédatifs; antihistaminiques H₁ sédatifs; antihypertenseurs centraux; baclofène; thalidomide; pizotifène.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et /ou cardiaque.

+ Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Phénytoïne

CLONAZÉPAM peut modifier les concentrations en phénytoïne. Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentées avec signes toxiques, mais peuvent aussi diminuer ou rester stables.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.