Pharmacodynamique
La
colchicine diminue l'afflux leucocytaire, inhibe la phagocytose des micro-cristaux d'urate et freine donc la production d'acide lactique en maintenant le pH local normal (l'acidité favorisant la précipitation des cristaux d'urate qui est le primum movens de la goutte).
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - COLCHICINE - voie orale
Après administration orale la colchicine est rapidement absorbée au niveau du jéjunum et de l'iléon. L'absorption orale est très variable, entre 24 et 88% de la dose administrée avec une moyenne de 45%. La colchicine absorbée par voie orale subit un cycle entérohépatique.
Un mécanisme d'efflux via des gylcoprotéine P (P-gp) transportant la colchicine des entérocytes vers la lumière intestinale et un métabolisme partiel de la colchicine via des CYP3A4 entériques sont décrits pouvant expliquer la variabilité d'absorption inter-individuelle.
Après administration d'une dose orale unique de 1mg, le pic plasmatique est atteint entre 30 et 90 minutes avec un Cmax à 5.64 ± 1.37 ng/mL (intervalle : 4.00-7.58).
Dans une étude de doses multiples (1mg/j pendant 15 jours), la concentration à l'équilibre est atteinte en 8j après la première administration avec des concentrations entre 0.3 et 2.5 ng/ml.
Le volume de distribution est de 7-10 l/kg suggérant une distribution tissulaire importante. Les concentrations en colchicine sont importantes dans les leucocytes, le rein, le foie et la rate. Les concentrations sont faibles dans le myocarde, les muscles squelettiques et les poumons.
Elle se fixe sur tous les tissus, principalement la muqueuse intestinale, le foie, les reins et la rate à l'exception du myocarde, des muscles squelettiques et des poumons.
La fixation de la colchicine entraîne une accumulation tissulaire dès que la posologie journalière dépasse 1 mg, pouvant entraîner des effets toxiques.
La liaison à l'albumine est modérée (40%).
La colchicine est métabolisée en deux métabolites primaires : 2-O-demethylcolchicine et la 3-O-demethylcolchicine (2-DMC et 3-DMC) et en un métabolite mineur : la 10-O-demethylcolchicine. Les études in-vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que les CYP3A4 interviennent dans le métabolisme de la colchicine en 2-DMC et 3-DMC. Les taux plasmatiques de ces métabolites sont minimes (moins de 5% de la molécule mère).
Plus de 2/3 de la colchicine est éliminée dans les fèces (voie biliaire) et 15 à 30% est excrétée dans les urines dans les premières 24h. L'élimination rénale dépend de la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire.
La demi-vie d'élimination varie entre 20 et 40h.
La colchicine n'est pas éliminée par hémodialyse.
Dosage
Dosage - COLCHICINE - voie orale
Comprimé sécable
Accès aigu de goutte
La posologie doit être adaptée en fonction de l'efficacité obtenue et de la tolérance.
La colchicine est plus efficace quand elle est donnée précocement (de préférence dans les 12 premières heures et jusqu'à 36 heures après l'accès aigu) et des doses faibles doivent être privilégiées.
| Prise en charge PRECOCE (jusqu'à 36h) des accès de crise aigus de goutte chez le patient SANS facteur de risque de toxicité | Posologie maximale à ne jamais dépasser chez le patient SANS facteur de risque de toxicité |
1er jour | 1 mg à 2 mg (soit 1 mg 1 à 2 fois par jour) | 3 mg (soit 1 mg 3 fois par jour) |
2ème jour | 1 mg à 2 mg (soit 1 mg 1 à 2 fois par jour) | 2 mg (soit 1 mg 2 fois par jour) |
3ème jour | 1 mg à 2 mg (soit 1 mg 1 à 2 fois par jour) | 2 mg (soit 1 mg 2 fois par jour) |
4ème jour et suivants | 1 mg | 1 mg |
La dose maximale de colchicine par prise est de 1 mg. Les prises de COLCHICINE par comprimé ou demi-comprimé doivent être réparties dans la journée.
La posologie de 3 mg, représentent la posologie A NE JAMAIS DEPASSER et doit être réservée à la prise en charge tardive d'accès aigus pour le 1er jour de traitement uniquement.
Dans tous les cas, réduire la posologie en cas de diarrhée et adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale et de facteur de risque de toxicité.
Patients âgés (en particulier > 75 ans) et patients présentant un facteur de risque de toxicité .
Il est fortement déconseillé de dépasser la dose de 2 mg de colchicine (en plusieurs prises) le premier jour. Il est recommandé de surveiller la survenue éventuelle de signes d'intolérance (les diarrhées notamment) et de diminuer la posologie si nécessaire.
Réduire la posologie à 0,5 mg de colchicine (1/2 comprimé) en cas de diarrhée.
Prophylaxie des accès aigus de goutte / autre accès aigus microcristallins / maladie de Behçet
1 mg de colchicine par jour.
Réduire la posologie à 0,5 mg de colchicine (1/2 comprimé) en cas de diarrhée.
Patients âgés (en particulier > 75 ans) et patients présentant un facteur de risque de toxicité .
Il est recommandé de commencer à la dose de 0,5 mg de colchicine (1/2 comprimé) par jour et d'adapter la posologie si nécessaire en fonction de la réponse clinique.
Maladie périodique
Adulte
1 mg à 2 mg de colchicine par jour.
Il est recommandé d'augmenter la posologie par palier de 0,5 mg (1/2 comprimé) jusqu'à un maximum de 2 mg de colchicine par jour en fonction de la réponse clinique et biologique.
Enfant
La posologie doit être adaptée en fonction de l'âge :
Enfant ≤ 5 ans : 0,5 mg de colchicine / jour (demi-comprimé).
Enfant de 5 à 10 ans : 1 mg de colchicine par jour (1 comprimé).
Enfant ≥ 10 ans : 1,5 mg de colchicine par jour (1,5 comprimé).
La posologie de colchicine sera augmentée de façon progressive par palier de 0,5 mg jusqu'à un maximum de 2 mg/jour. Toute augmentation de la posologie doit être associée à une surveillance de la tolérance.
Péricardite aiguë idiopathique (premier épisode ou récidive)
La colchicine est prescrite en association aux traitements anti-inflammatoires conventionnels (AINS ou corticoïdes).
Adultes
La dose doit être ajustée au poids du patient.
Pour un poids corporel inférieur à 70 kg (<70 kg), la dose est de 0,5 mg de colchicine (1/2 comprimé) par jour.
Pour un poids corporel supérieur à 70 kg (≥ 70 kg), la dose est de 0,5 mg de colchicine deux fois par jour (1/2 comprimé deux fois par jour)
La durée du traitement est de 3 mois.
Population pédiatrique
Il existe peu de données sur l'utilisation de la colchicine chez les enfants présentant une péricardite aiguë idiopathique (premier épisode ou récidive), l'utilisation de la colchicine dans ce sous-ensemble de la population n'est pas recommandée.
Indications
Indications - COLCHICINE - usage systémique
Accès aigu de goutte,
Prophylaxie des accès aigus de goutte chez le goutteux chronique notamment lors de l'instauration du traitement hypo-uricémiant,
Autres accès aigus microcristallins: chondrocalcinose et rhumatisme à hydroxyapatite,
Maladie périodique,
Maladie de Behçet
Traitement de la péricardite aiguë idiopathique en association aux traitements anti-inflammatoires conventionnels (AINS ou corticoïdes) chez les patients présentant un premier épisode de péricardite ou une récidive (avec CRP anormale), à l'exclusion des péricardites post-opératoires de chirurgie cardiaque.
Effets indésirables
Effets indésirables - COLCHICINE - usage systémique
Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10000) y compris les cas isolés. Les effets très fréquents et fréquents ont généralement été décrits dans les essais cliniques. Les effets indésirables rares et très rares sont généralement issus des notifications spontanées après commercialisation.
Liés à la colchicine :
Affections gastro-intestinales
Fréquents : diarrhée, nausées, vomissements. Ce sont les premiers signes d'un surdosage. Réduire les doses ou arrêter le traitement.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquents : troubles neuromyopathiques réversibles à l'arrêt du traitement.
Très rares cas de rhabdomyolyse.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquents : leucopénie, neutropénie, thrombopénie.
De très rares cas de pancytopénies par toxicité médullaire ont été rapportés chez des patients à risque de surdosage en colchicine et/ou chez des patients ayant un traitement susceptible d'induire une toxicité médullaire .
Affections de la peau et du tissu sous- cutané
Rares : urticaire et éruptions morbilliformes.
Troubles des organes de la reproduction et du sein
Exceptionnel : azoospermie, réversible à l'arrêt du traitement.
Surdosage
Intoxication rare mais gravissime dans des contextes volontaireset involontaires (marge thérapeutique étroite et interactions médicamenteuses).
Clinique Latence : 2 à 10 heures (retardé en cas d'association avec un inhibiteur de la motricité digestive).
Troubles digestifs : douleurs abdominales diffuses, vomissements, diarrhées profuses parfois sanglantes entraînant une déshydratation
Troubles cardio-circulatoires : hypotension voire choc cardiogénique.
Défaillance multiviscérale, qui survient en général le 2ème ou 3ème jour.
Troubles hématologiques : pancytopénie par aplasie médullaire (risques infectieux et/ou hémorragique).
Polypnée fréquente.
Alopécie le 10ème jour, neuropathie périphérique, et rare SIADH.
Facteurs pronostics péjoratifs : survenue pendant les 48 premières heures d'une hyperleucocytose transitoire marquée et d'un TP < 20%.
Toxicité rénale aiguë avec oligurie et hématurie.
Evolution imprévisible. Mort, en général le 2ème ou 3ème jour par déséquilibre hydro-électrolytique, choc septique ou arrêt respiratoire (paralysie ascendante) ou collapsus cardio-vasculaire.
Traitement
Lors d'une intoxication aiguë récente, élimination du toxique par charbon activé ou lavage gastrique selon le contexte.
Dans tous les cas, surveillance clinique et biologique constante en milieu hospitalier et traitement symptomatique adapté.
Pas d'antidote spécifique de la colchicine.
Inefficacité de l'hémodialyse (volume apparent de distribution élevé).
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