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Dirithromycine


Dirithromycine - après administration orale, la


Dirithromycine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Dirithromycine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
DIRITHROMYCIN
Numéro CAS:
62013-04-1
Formule brute:
C42H78N2O14
Nomenclature de l'UICPA:
(1S,2R,4R,5R,6S,7S,8R,11R,12R,13R,15R,17S)-5-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-11-ethyl-4,12-dihydroxy-7-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-15-(2-methoxyethoxymethyl)-2,4,6,8,12,17-hexamethyl-10,14-dioxa-16-azabicyclo[11.3.1]heptadecan-9-one

(1S,2R,4R,5R,6S,7S,8R,11R,12R,13R,15R,17S)-5-[[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl]oxy]-11-ethyl-4,12-dihydroxy-7-[[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-2-oxanyl]oxy]-15-(2-methoxyethoxymethyl)-2,4,6,8,12,17-hexamethyl-10,14-dioxa-16-azabicyclo[11.3.1]heptadecan-9-one

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Dirithromycine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
dirithromycin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
dirithromycine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Диритромицин
Pharmacopée américaine
dirithromycin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
dirithromycinum
Pharmacopée chinoise
地红霉素


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé enrobé gastro-résistante

Pharmacodynamique

Après administration orale, la dirithromycine est absorbée en milieu intestinal et rapidement hydrolysée en érythromycylamine, support de l'activité antibactérienne du produit. Le mécanisme d'action de la dirithromycine repose sur l'inhibition de la synthèse protéique, en se liant aux sous-unités 50 S ribosomales des bactéries sensibles.
En France en 1995, 30 à 40% des pneumocoques sont résistants à l'ensemble des macrolides, voire plus de 50% pour les pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline.
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S £ 0,12 mg/l et R > 4 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques 50 - 70 %
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R * 70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable 30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae 35 - 70 %
Streptococcus pyogenes 16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Legionella
Moraxella
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides 30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus 30 - 40 %
Porphyromonas
Propionibacterium acnes
Catégories Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Prevotella
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Autres
Mycoplasma hominis
La dirithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.
* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - DIRITHROMYCINE - voie orale

Absorption L'absorption de la dirithromycine administrée par voie orale sous forme de comprimés correspondant à 500 mg de dirithromycine est augmentée par la prise d'aliments.
Distribution
Concentrations plasmatiques: après injection d'une dose unique de 500 mg chez le sujet jeune, normal et à jeun, les concentrations plasmatiques maximales de la dirithromycine sont en moyenne de 0,41 mg/l; elles sont atteintes (Tmax) en 2,9 heures. L'aire sous la courbe (AUC0-24) est en moyenne de 2,51 h.mg/l. Après administration de doses répétées de 500 mg de dirithromycine pendant 10 jours, la concentration plasmatique moyenne, Cmax, observée à 4 heures, est de 0,48+/-0,43 mg/l et l'aire sous la courbe (AUC0-24) mesurée est de 4,12+/-4,0 h.mg/l.
Le volume de distribution apparent de la dirithromycine est de 800 l (504 à 1041 l) chez les patients à fonction rénale normale.
La fixation aux protéines plasmatiques de la dirithromycine et de son métabolite, l'érythromycylamine, est comprise entre 15 et 30 %. Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intra-phagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de la dirithromycine sur les bactéries intra-cellulaires.
Biotransformation La dirithromycine est rapidement convertie par une hydrolyse non enzymatique pendant l'absorption, en érythromycylamine qui représente l'activité microbiologique du produit.
Diffusion tissulaire La dirithromycine est rapidement absorbée et largement distribuée dans tout l'organisme. La distribution de la dirithromycine et de l'érythromycylamine est rapide dans les tissus et leurs concentrations cellulaires sont élevées. Les concentrations sont significativement plus élevées dans les tissus que dans le plasma ou le sérum. Il n'existe pas de données sur la diffusion méningée. Après administration orale de 500 mg de dirithromycine, les concentrations tissulaires sont les suivantes:
Tissu Posologie T-h concentration tissulaire moyenne (μg/g ou μg/ml ou μg/107cel) concentration plasmatique ou sérique moyenne (μg/ml) concentration tissulaire / concentration plasmatique
Muqueuse nasale
500 mg x 3 j
24-30
0,59
0,03
19,7
Amygdale
500 mg x 10 j
14
3,47
0,17
20,4
Poumon sain
500 mg x 5 j
12
3,79
0,13
29,2
Poumon pathologique
500 mg x 5 j
12
3,85
0,13
29,6
Sécrétion bronchique
500 mg x 5 j
12
1,70
0,13
13,1
Macrophage alvéolaire
500 mg x 5 j
5
0,37
0,35
1,0
Prostate
1 g x 5 j
12-17
6,52
0,19
34,3
T-h = intervalle de temps entre l'administration du produit et les prélèvements tissulaires et sanguins.
Elimination La dirithromycine et l'érythromycylamine sont principalement éliminées par voie biliaire avec peu ou pas de métabolisation hépatique. Ainsi, la voie d'élimination principale de la dirithromycine est fécale/hépatique et représente 81 % à 97 % de la dose administrée. Environ 2 % sont éliminés par voie rénale.
La demi-vie d'élimination de la dirithromycine est en moyenne de 44 heures (16 à 65 heures).

Dosage

Dosage - DIRITHROMYCINE - voie orale
Comprimé enrobé gastro-résistant(e)
La dirithromycine est administrée par voie orale, indépendamment des repas.
Chez l'adulte, la posologie est de 500 mg (deux comprimés à 250 mg) en une seule prise quotidienne.
Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <5 ml/min.) et chez le sujet âgé de plus de 80 ans, la posologie doit être réduite de moitié .
Durée de traitement
La durée de traitement des angines est de 10 jours.

Indications

Indications - DIRITHROMYCINE - usage systémique
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la dirithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles:
angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé,
surinfections des bronchites aiguës,
exacerbations des bronchites chroniques,
pneumopathies communautaires, chez des sujets:
sans facteur de risques,
sans signe de gravité clinique,
en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.
En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Contre-indications

Allergie à la dirithromycine et à d'autres macrolides;
Association aux alcaloïdes vasoconstricteurs de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine ;
Association avec le cisapride .
Contre-indication relative:
Association avec la bromocriptine .

Effets indésirables

Effets indésirables - DIRITHROMYCINE - usage systémique
Manifestations digestives (effets les plus fréquents): douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements, dyspepsies, météorisme, et anorexie.
Asthénie.
Réactions d'hypersensibilité y compris rash cutané, urticaire et prurit.
Effets sur le système nerveux central: céphalées, vertiges, insomnie et somnolence.
Vasodilatation.
Vaginite, candidose vaginale.
Anomalies biologiques: thrombopénie et leucopénie transitoires; augmentation transitoire de l'éosinophilie, des transaminases (ASAT, ALAT), de la créatine kinase, des phosphatases alcalines, de l'urémie et de la créatininémie.

Surdosage

Symptomatologie: nausées, vomissements, douleurs épigastriques et diarrhées.
Un traitement symptomatique adapté peut être nécessaire. La dirithromycine étant éliminée par le foie, une diurèse forcée, une dialyse péritonéale ou une hémodialyse ont peu d'effets.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la dirithromycine au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques sont insuffisantes, bien que les données animales ne mettent pas en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique.
Allaitement
Absence de données sur le passage dans le lait maternel
L'innocuité de la dirithromycine chez la femme enceinte ou allaitante n'ayant pas été établie, la prescription ne sera effectuée que si les bénéfices attendus apparaissent supérieurs aux risques encourus.

Interactions avec d'autres médicaments

Associations contre-indiquées
+ Vasoconstricteurs de l'ergot de seigle
(dihydroergotamine, ergotamine) (voies orale et nasale)
Par extrapolation à partir de l'érythromycine et de la josamycine.
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).
+ Cisapride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride par le macrolide)
Associations déconseillées
+ Bromocriptine
Par extrapolation à partir de l'érythromycine et de la josamycine.
Augmentation des taux plasmatiques de bromocriptine avec accroissement possible de l'activité antiparkinsonienne ou apparition de signes de surdosage.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Anticoagulants oraux
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

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