Sections du site

Langue

- Français



Éfavirenz


Éfavirenz - l'éfavirenz est un innti du vih-1.


Éfavirenz - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Éfavirenz - Medzai.net
Éfavirenz - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Éfavirenz - Medzai.net
Éfavirenz - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Éfavirenz - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
EFAVIRENZ
Numéro CAS:
154598-52-4
Formule brute:
C14H9ClF3NO2
Nomenclature de l'UICPA:
(4S)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-3,1-benzoxazin-2-one

(4S)-6-chloranyl-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-3,1-benzoxazin-2-one

Partager sur les réseaux sociaux:

Composés chimiques

ÉFAVIRENZ
Dénomination commune internationale:
EFAVIRENZ
Numéro CAS:
154598-52-4
Formule brute:
C14H9ClF3NO2
Nomenclature de l'UICPA:

(4S)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-3,1-benzoxazin-2-one

(4S)-6-chloranyl-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-3,1-benzoxazin-2-one

METHYL EFAVIRENZ
Numéro CAS:
353270-76-5
Formule brute:
C15H11ClF3NO2
EFAVIRENZ AMINO ALCOHOL BIS(ETHOXYCARBONYL)
Formule brute:
C19H19ClF3NO5
EFAVIRENZ AMINOALCOHOL
Numéro CAS:
209414-27-7
Formule brute:
C13H11ClF3NO
EFAVIRENZ AMINO ALCOHOL METHYL CARBAMATE
Numéro CAS:
211563-40-5
Formule brute:
C15H13ClF3NO3
EFAVIRENZ AMINO ALCOHOL ETHYL CARBAMATE
Numéro CAS:
211563-41-6
Formule brute:
C16H15ClF3NO3
7-HYDROXYEFAVIRENZ
Numéro CAS:
252343-24-1
Formule brute:
C14H9ClF3NO3
8-HYDROXYEFAVIRENZ
Numéro CAS:
205754-33-2
Formule brute:
C14H9ClF3NO3
8,14-DIHYDROXYEFAVIRENZ
Numéro CAS:
252343-27-4
Formule brute:
C14H9ClF3NO4

Éfavirenz - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
efavirenz
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
éfavirenz
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
efavirenz
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Эфавиренз
Pharmacopée américaine
efavirenz
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
efavirenzum
Pharmacopée chinoise
依发韦仑


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé sécable
  • gélule
  • solution buvable

Pharmacodynamique

L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases α, β, γ u δ cellulaires.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ÉFAVIRENZ - voie orale

Absorption
Cinq heures après l'ingestion d'une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d'éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusqu'à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n'est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre au bout de 6 à 7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg d'éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l' l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l' l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57 %). Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 μM•h (40 %).
Effet de la nourriture
La biodisponibilité d'une dose unique de 600 mg d'éfavirenz en gélules chez les volontaires non infectés a augmenté de 22 % et 17 %, respectivement, après un repas riche en graisses ou un repas normal, par rapport à la biodisponibilité d'une dose de 600 mg administrée à jeun .
Biodisponibilité du contenu des gélules mélangé aux aliments
Chez l'adulte sain, l'ASC de l'éfavirenz lorsqu'il est administré sous la forme du contenu de 3 gélules dosées à 200 mg mélangé avec 2 cuillères à café de certains aliments (compote de pomme, gelée de raisin, yaourt ou lait maternisé) a rempli le critère de bioéquivalence pour l'ASC de la forme gélule intacte administrée à jeun.
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75 % environ), et surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d'éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19 % (moyenne de 0,69 %) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique d'éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d'une telle association ne sont pas connues; cependant, la probabilité d'une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit les CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu'il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42 % inférieure) et des demi-vies d'élimination plus courtes comparées à l'administration d'une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz . Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe les CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination relativement longue, d'au moins 52 heures, tandis que la demi-vie d'élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34 % d'une dose d'éfavirenz radiomarquée est retrouvé dans les urines et moins de 1 % de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Sexe, population et âge
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir des taux d'éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n'ont pas fait l'objet d'études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques ont été estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.
Tableau 5 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d'éfavirenz à l'état d'équilibre (gélule entière ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH
Poids corporel
Dose
ASC(0-24)
μMh moyenne
Cmax
μg/mL moyenne
Cmin
μg/mL moyenne
3,5-5 kg
100 mg
220,52
5,81
2,43
5-7,5 kg
150 mg
262,62
7,07
2,71
7,5-10 kg
200 mg
284,28
7,75
2,87
10-15 kg
200 mg
238,14
6,54
2,32
15-20 kg
250 mg
233,98
6,47
2,3
20-25 kg
300 mg
257,56
7,04
2,55
25-32,5 kg
350 mg
262,37
7,12
2,68
32,5-40 kg
400 mg
259,79
6,96
2,69
>40 kg
600 mg
254,78
6,57
2,82

Dosage

Dosage - ÉFAVIRENZ - voie orale
Comprimé pelliculé
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
L'éfavirenz doit être pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux .
Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher .
Adultes et adolescents de plus de 40 kg
La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP , est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.
Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg.
L'éfavirenz est commercialisé sous d'autres formes pour ces patients. Se référer aux résumés des caractéristiques du produit des formes pharmaceutiques adaptées aux posologies pédiatriques (3 à 17 ans).
Ajustement posologique
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mg une fois par jour. En cas d'arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être restaurée .
Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée .
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu'un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz .
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée d'éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux .
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d'éfavirenz observée suite à l'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables .

Contre-indications

;
patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) ;
co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels (par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) ;
préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz .

Surdosage

Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg d'éfavirenz, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
Le traitement d'un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d'assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d'éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer
Contraception des hommes et des femmes
Grossesse
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les fœtus de singes traités par l'éfavirenz .
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de l'éfavirenz chez les nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par l'éfavirenz. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d'allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fécondité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des dses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'hmme lors de l'administration de doses recmmandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jur) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits.
Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.

L'accès aux informations contenues dans ce Site est ouvert à tous les professionnels de santé.
Les informations données sur le site le sont à titre purement informatif.
Toutefois l'utilisateur exploite les données du site Medzai.net sous sa seule responsabilité : ces informations ne sauraient être utilisées sans vérification préalable par le l’internaute et Medzai.net ne pourra être tenue pour responsable des conséquences directes ou indirectes pouvant résulter de l'utilisation, la consultation et l'interprétation des informations fournies.

Repertoire des medicaments - Medzai.net, © 2016-2019