Méthoxsalène

Le méthoxsalène est un agent photosensibilisant qui s'accumule, de préférence, dans les cellules épidermiques.

Bien que la photochimiothérapie ait été employée à des fins cliniques depuis de nombreuses années, le mécanisme de l'efficacité de la thérapie reste à élucider. Bien que le mode d'action précis n'ait pas été établi, on admet généralement que les processus moléculaires qui conduisent à la mort cellulaire par apoptose dépendent de la propriété qu'a le méthoxsalène de s'intercaler dans la molécule d'ADN à double brin du noyau. Les complexes acide nucléique-furocoumarin formés dans ce processus d'intercalation mettent en jeu des forces de liaison faibles comme les forces de Van der Waals et les liaisons hydrogènes et hydrophiles. Ces complexes sont facilement réversibles et en absence de photoactivation il n'y a pas de conséquences pharmacologiques. Toutefois, lors de l'activation par exposition à des rayons UVA, le méthoxsalène se lie aux bases de pyrimidine de l'acide nucléique (thymine, cytosine et uracile) et forme des ponts croisés covalents entre les deux brins d'ADN. La réaction se produit en quelques microsecondes et lorsque le rayonnement est coupé, la substance active reprend immédiatement sa forme inerte. La formation de ces adduits photoinduits a pour effet d'interrompre la multiplication des lymphocytes qui meurent après une période d'environ 72 heures. Cet effet aigu sur les cellules T participe probablement de façon mineure à l'efficacité thérapeutique. Il existe un faisceau de preuves toujours plus nombreuses suggérant que la photophérèse puisse agir en tant qu'immunomodulateur provoquant l'augmentation des réponses systémiques antitumorales.

L'efficacité de l'MÉTHOXSALÈNE n'a été mise en évidence que dans une seule étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, sans groupe témoin, comprenant 51 patients. Les patients qui présentaient des tumeurs de 5 mm de diamètre ou plus et les patients qui présentaient une atteinte par le CTCL cliniquement avérée du foie, de la rate, de la moelle osseuse ou d'autres viscères ont été exclus de cette étude. Au cours des six premiers mois de traitement, il a été rapporté que 17/51 (33 %) patients présentaient une réponse clinique satisfaisante.

L'administration du méthoxsalène par voie orale entraîne une photosensibilisation cutanée qui est maximum entre 2 et 4 heures et disparaît au bout de 6 à 8 heures.

90 % du produit sont éliminés en 12 heures dans les urines sous forme de dérivés hydroxylés ou glycuro-conjugués.

Il existe de grandes variations individuelles.

La pharmacocinétique du méthoxsalène administré par voie intraveineuse a été étudiée sur trois groupes de volontaires sains qui avaient reçu 5, 10 ou 15 mg de méthoxsalène injecté en 60 minutes. La meilleure description pharmacocinétique du méthoxsalène est donnée par un modèle mamillaire à trois compartiments dans lequel les volumes et les clairances étaient proportionnels au poids. Les paramètres pharmacocinétiques moyens sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Dans les études cliniques menées avec l'MÉTHOXSALÈNE, les concentrations de méthoxsalène dans le plasma 30 minutes après la réinjection des cellules photoactivées étaient inférieures à 10 ng/ml dans 82 % des 754 échantillons évalués. La concentration moyenne plasmatique de méthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml.

Répartition : Des résultats d'études par autoradiographie montrent que, chez le rat, les psoralènes se répartissent dans la plupart des organes mais la liaison semble être de courte durée et réversible. D'autres études chez le rat ont permis de montrer que les concentrations les plus élevées de substance active se retrouvaient dans le foie et les reins et que le rapport tissu adipeux/muscle était égal à 3:1. La liaison à l'albumine humaine est élevée (80-90 %).

Métabolisme : Chez l'homme, le méthoxsalène subit une biotransformation presque complète et on ne retrouve que peu ou pas de substance active non modifiée dans l'urine ou les matières fécales. Les deux types de métabolites, les conjugués comme les non conjugués, ont été identifiés. Les quelques rares résultats de ce type dont on dispose au sujet de l'activité des métabolites suggèrent qu'ils ne possèdent pas l'activité pharmacologique du composé dont ils sont issus.

Excrétion : Chez l'homme, on ne retrouve pratiquement pas de méthoxsalène intact dans l'urine ou dans les matières fécales après une administration par voie orale. Dans les études de radio-marquage, 48 heures après administration de la dose, l'excrétion urinaire de la radioactivité atteint en moyenne 74 %. L'excrétion biliaire du méthoxsalène et de ses métabolites, reflétée par ce qui est récupéré dans les matières fécales, représente une fraction relativement mineure de 14 %.

L'administration de la MÉTHOXSALÈNE doit être suivie 2 à 3 heures plus tard, d'une exposition au soleil ou à une irradiation U.V.A.

Les modalités du traitement (durée, rythme des séances) dépendent de l'intensité des lampes et du phototype.

La durée d'exposition peut également être déterminée par la D.P.M. (Dose Phototoxique Minimale).

Le rythme des séances est, selon les indications, de 2 à 4 par semaine.

La durée d'exposition établie selon le phototype ou selon le résultat de la D.P.M. est augmentée à chaque séance, selon la tolérance du malade et l'évolution de la maladie.

Ne pas dépasser la dose maximum d'U.V.A. par séance, qui va de 10 joules/cm² pour le type I jusqu'à 20 joules/cm² pour le type VI.

Habituellement, le nombre de séances pour obtenir un blanchiment satisfaisant d'un psoriasis est de 15 à 25.

Le Mycosis Fongoïde nécessite un plus grand nombre de séances.

Le traitement d'entretien (d'une fois par semaine à une fois par mois) est conduit avec la même dose que celle utilisée à la dernière séance.

Les modalités peuvent être différentes pour les "mauvais répondeurs" au traitement classique.

Celui-ci peut être adapté en fonction de la cinétique individuelle.

Le traitement par applications locales de la MÉTHOXSALÈNE en solution doit être réservé aux lésions localisées et limitées, et faciles à protéger de toute surexposition au soleil. Commencer toujours par la solution faible à 0,10 % (que l'on peut si nécessaire encore diluer avec de l'alcool à 60° pour réduire la concentration à la moitié ou au quart). Il doit être conduit avec la plus grande prudence pour éviter tout risque de brûlure. Appliquer la solution avec un tampon de coton monté et en prenant soin de rester à distance des bords des plaques, afin d'éviter d'entraîner une hyperpigmentation périphérique, inesthétique.

Elles sont réalisées en fin d'après-midi. Compte-tenu du fait que l'érythème ne survient que 48 heures après une exposition, les séances seront plutôt faites toutes les 48 heures au début.

Les temps d'exposition doivent être rigoureusement respectés et très progressivement augmentés:

1^ère semaine: 1/4 de minute.

2^ème semaine: 1/2 minute

3^ème semaine: 1 minute

4^ème semaine: 1,5 à 2 minutes

Le temps d'exposition ne doit être augmenté que si l'érythème n'a pas été trop violent 48 heures après la dernière séance.

En cas d'excellente tolérance (peau très pigmentée) la solution forte peut être utilisée après 3 à 4 semaines en revenant, à des temps d'exposition de 1/4 de minute. La durée d'exposition sera de nouveau progressivement augmentée.

L'exposition aux lampes à U.V.A., une heure après l'application de la solution, doit être progressive à partir d'une dose de 0,25 à 0,50 j/cm² à la première séance. La progression d'une séance à l'autre est de 0,25 j/cm².

En cas d'érythème excessif ou de purit, le traitement doit être interrompu momentanément; il sera repris avec une dose ne dépassant pas la moitié de la dose précédente.

A la fin de chaque séance d'irradiations (soleil ou U.V.A.), les zones traitées doivent être rigoureusement rincées, et protégées contre toute surexposition aux rayons du soleil par le port de vêtements, gants, foulard, etc…, et pour les parties découvertes qui ne peuvent être protégées, par l'application d'une crème écran total anti-solaire et cela pendant au moins 24 heures après chaque séance.

Elle associe un bain contenant du méthoxsalène et des irradiations U.V.A.

Le bain est préparé en diluant un flacon de MÉTHOXSALÈNE solution forte à 0,75 % dans 80 à 100 litres d'eau, pour obtenir ainsi une concentration de 1,8 mg à 2,2 mg de méthoxalène par litre.

Le bain, d'une durée de 15 minutes, est suivi d'une irradiation pratiquée immédiatement, après séchage (sans frottement mais par tamponnement).

Les doses d'U.V.A. préconisées sont moins élevées. Pour La première séance, la dose est de 0,20 j/cm²; elle est progressivement augmentée de 0,02 à 0,05 j/cm² à chaque séance pour atteindre un maximum d'environ 1 j/cm².

Après chaque séance les mêmes précautions doivent être prises pour éviter tout risque de surexposition aux rayons solaires.

Ne pas injecter directement aux patients.

Dans la technique de la photophérèse, le patient est relié ou à l'appareil THERAKOS CELLEX ou à UVAR XTS par une interface de cathéters. Les globules rouges sont séparés des globules blancs et du plasma dans la cuve de la centrifugeuse. Les globules rouges et le plasma en excès sont restitués au patient tandis que la couche leucocytaire (sang enrichi en leucocytes) et un certain volume de plasma sont recueillis dans la poche de photoactivation située sur le côté de l'appareil. Le cycle de collecte de la couche leucocytaire est répété de trois à six fois, en fonction de la dimension de la cuve de la centrifugeuse utilisée dans l'appareil.

Pendant chaque traitement de photophérèse associé à l'MÉTHOXSALÈNE, la posologie de l'MÉTHOXSALÈNE est calculée en fonction du volume de traitement (lequel est affiché sur l'écran de l'appareil) à l'aide de la formule suivante :

volume traité x 0,017 ml d'MÉTHOXSALÈNE pour chaque traitement

Par exemple : volume traité = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml d'MÉTHOXSALÈNE

La quantité prescrite d'MÉTHOXSALÈNE est injectée dans la poche servant à remettre le sang dans la circulation avant la phase de photoactivation. Au cours de la photoactivation, on fait circuler en continu le sang enrichi en leucocytes dans la chambre de photoactivation (photorécepteur) pendant 90 minutes au maximum où il est exposé à des rayons UVA (1-2 J/cm²) émis par une seule rampe (THERAKOS CELLEX) ou par deux rampes (UVAR-XTS) de lampes à UVA.

A la fin du cycle de photoactivation, les cellules photoactivées sont ensuite réinjectées par gravité au patient. La durée recommandée pour la réinjection est comprise entre 15 et 20 minutes. La procédure complète de photophérèse dure jusqu'à 3 heures.

Le traitement doit être administré au patient pendant deux jours consécutifs tous les mois pendant six mois. Les patients ne répondant pas de manière satisfaisante au traitement au bout de huit sessions de celui-ci peuvent voir leur programme thérapeutique augmenté jusqu'à deux jours consécutifs tous les quinze jours pendant les trois mois suivants.

La réaction du patient est jugée « satisfaisante » quand on observe une amélioration de 25 % du score cutané¹ (voir ci-dessous) maintenu pendant au moins 4 semaines.

[1] Edelson RL, Berger C, Gasparro F, et al. « Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. N Eng J Med 1987;316(6):297-303.

La gravité des lésions cutanées doit être déterminée pour chacune des 29 régions de la surface corporelle (identiques à celles que l'on utilise pour évaluer des lésions par brûlure) selon une échelle allant de 0 à 4, comme suit :

0 = peau normale

0,5 = apparence normale avec des papules érythémateuses diffuses

1 = érythème et œdème faibles ; pas de desquamation ou de crevasse

2 = érythème et œdème modérés ; pas de desquamation ou de crevasse

3 = érythème et œdème prononcés ; pas de crevasse ou d'ectropion

4 = le plus sévère ; implique un érythème et un œdème très sévères ainsi qu'une desquamation ; possibilité de crevasses et d'ectropions.

Chaque score de gravité doit être ensuite multiplié par le pourcentage de surface corporelle correspondant à la région atteinte en vue d'obtenir un score régional. Puis, on additionne tous les scores régionaux pour obtenir le score cutané global.

Une amélioration de 25 % est une modification cliniquement significative qui est typiquement associée au degré de l'atteinte globale pathologique (degré de l'envahissement sanguin et des ganglions lymphatiques par les cellules malignes - lymphocytes T), une amélioration observée des manifestations cutanées de la maladie s'accompagnant d'une amélioration parallèle de la maladie systémique. Pour éviter de confondre une extension et une réduction modestes et de courte durée des lésions cutanées avec une réelle amélioration, il faut que toutes les modifications positives observées au niveau des lésions cutanées se maintiennent au moins pendant quatre semaines pour que l'on puisse les considérer comme cliniquement significatives.

Le nombre de sessions de photophérèse administrées ne doit pas être supérieur à 20 en six mois.

L'MÉTHOXSALÈNE n'a pas été évalué sur le plan clinique chez l'enfant ni chez les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques (voir 4.4).

L'MÉTHOXSALÈNE est employé conjointement ou au Système de Photophérèse THERAKOS CELLEX ou UVAR XTS dans le traitement palliatif des manifestations cutanées (placards, plaques étendues, érythrodermie) des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) au stade avancé (T2-T4), uniquement chez des patients n'ayant pas répondu à d'autres formes de traitement (puvathérapie, corticoïdes systémiques, caryolysine, interféron alpha).

Dans le cadre de la photochimiothérapie, après utilisation préalable de la solution faible: psoriasis, vitiligo, mycosis fongoïde, lymphomes T cutanés, lichen plan, pelade décalvante, photodermatoses, mastocytose cutanée, dermatite atopique.

Contre-indications à l'MÉTHOXSALÈNE :

Contre-indications à la procédure de photophérèse :

Des cas de brûlures graves ont été rapportées.

Des cas de brûlures graves ont été rapportés.

Effets indésirables liés au surdosage en U.V.A.: prurit, érythème post-P.U.V.A., réactions photo-allergiques, phénomène de Koebner, induction de phemphigoïdes bulleuses, de lupus érythémateux.

L'administration de doses aiguës chez l'animal suggère qu'il existe une marge importante de sécurité et qu'il est très improbable qu'un surdosage dangereux n'advienne.

Bien qu'il n'existe pas chez l'homme de cas de surdosage avec l'MÉTHOXSALÈNE, dans la littérature médicale un cas de surdosage avec le Méthoxsalène oral a été décrit. Une femme âgée de 25 ans avait ingéré une dose équivalente à environ 85 mg/kg de poids corporel (c'est-à-dire approximativement 140 fois la dose thérapeutique de méthoxsalène oral). Les principaux symptômes d'intoxication étaient des nausées, des vomissements et des vertiges. La patiente avait été placée dans une pièce sombre et sous surveillance cardio-vasculaire. Elle s'était rétablie sans séquelle et avait pu sortir de l'hôpital 36 heures après son admission.

Au cas où une dose excessive de méthoxsalène serait administrée, il faudrait maintenir le patient dans une pièce sombre pendant au moins 24 heures.

Les Systèmes de Photophérèse THERAKOS CELLEX et UVAR XTS ont étés conçus pour délivrer la dose optimum d'énergie d'UVA pour la fraction sanguine enrichie en leucocytes lorsque la durée d'exposition aux UVA est réglée pour une heure trente à partir de la fin du prélèvement. Au cas où se produirait une surexposition aux UVA de la fraction sanguine enrichie en leucocytes au-delà de 30 minutes supplémentaires, il ne faudrait pas réinjecter les cellules photoactivées au patient.

Bien que l'on ne dispose pas d'expérience relative à l'emploi d'MÉTHOXSALÈNE chez la femme pendant la grossesse, des résultats recueillis chez l'animal suggèrent que le méthoxsalène est susceptible de nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, l'MÉTHOXSALÈNE est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou qui seraient susceptibles d'être enceintes .

On ignore si le méthoxsalène est excrété dans le lait maternel. En raison des propriétés pharmacodynamiques de l'MÉTHOXSALÈNE, l'allaitement constitue donc une contre-indication.

Précautions en matière de contraception : Les hommes comme les femmes qui suivent un traitement comprenant de l'MÉTHOXSALÈNE doivent prendre des précautions adéquates en matière de contraception à la fois pendant et après la fin du traitement par photophérèse.

Il n'a pas été réalisé d'études de fertilité afin d'évaluer la toxicité pour la reproduction d'MÉTHOXSALÈNE.

Bien qu'il ait été montré que le méthoxsalène était capable à la fois d'induire et d'inhiber des enzymes hépatiques, chez l'homme, il semble agir essentiellement en tant qu'inhibiteur puissant des processus métaboliques oxydatifs microsomaux hépatiques, dont, mais pas seulement, les CYP1A2, 2A6 et 2B1.

Par conséquent, il faut s'attendre à ce que des interactions se produisent entre le méthoxsalène et d'autres produits médicamenteux dont le métabolisme fait intervenir le système hépatique du cytochrome P450. Il a été démontré que la clairance de la caféine et de l'antipyrine était nettement réduite après un traitement à base de méthoxsalène. La consommation d'autres substrats P450 peut conduire à un allongement de la demi-vie du méthoxsalène et de ce fait, entraîne une photosensibilité prolongée et exige donc de prendre des précautions prolongées contre l'exposition à la lumière solaire au-delà de 24 heures après le traitement par photophérèse.

Des études ont permis de montrer que le méthoxsalène diminue aussi l'activation métabolique du paracétamol chez l'animal et chez l'homme, ceci résultant probablement de l'inhibition par le méthoxsalène de la transformation oxydative du paracétamol par le cytochrome P450 hépatique.

Il a été rapporté le cas d'un patient psoriasique et épileptique chez lequel l'administration de phénytoine avait induit une élévation du métabolisme du méthoxsalène qui avait conduit à de faibles concentrations de méthoxsalène et à un échec de la thérapie par Photophérèse aux UVA. Le fait de remplacer la phénytoïne par du valproate a eu pour effet une augmentation de trois à quatre fois des concentrations de méthoxsalène atteignant la gamme thérapeutique supposée.

Dans le sang, le méthoxsalène est normalement fortement lié à l'albumine mais il peut être déplacé par de nombreux produits médicamenteux tels que le dicoumarol, la prométhazine et le tolbutamide. En tant que dérivé de la coumarine, on peut concevoir que le méthoxsalène se lie au site warfarine de l'albumine, ce qui pourrait avoir des conséquences cliniques lorsque les deux produits médicamenteux sont administrés conjointement. Toutefois, parmi les produits médicamenteux étudiés, seul le tolbutamide à des concentrations thérapeutiques déplace le méthoxsalène de son site de fixation à un degré cliniquement significatif. L'emploi concomitant de méthoxsalène et de tolbutamide peut, par conséquent, conduire à une photosensibilité accrue.

Il faut être particulièrement vigilant lors du traitement des patients auxquels est administré un traitement concomitant (soit localement soit de façon systémique) avec des agents photosensibilisants connus. Les agents en question sont les fluoroquinolones, le furosémide, l'acide nalidixique, les phénothiazines, les rétinoïdes, les sulfonamides, les sulfonylureas, les tétracyclines et les thiazides.