Pharmacodynamique
Les éponges résorbables, de par leur principe actif: le métronidazole, ont une activité antimicrobienne qui ne porte que sur la majeure partie de la flore responsable des paradontopathies.
SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-MICROBIENNE
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S £ 4 mg/l et R > 4 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
| Catégories | Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) |
| ESPÈCES SENSIBLES | |
| Aérobies à Gram négatif | |
| Helicobacter pylori | 30 % |
| Anaérobies | |
| Bacteroides fragilis | |
| Bifidobacterium | 60 - 70 % |
| Bilophila | |
| Clostridium | |
| Clostridium difficile | |
| Clostridium perfringens | |
| Eubacterium | 20 - 30 % |
| Fusobacterium | |
| Peptostreptococcus | |
| Porphyromonas | |
| Prevotella | |
| Veillonella | |
| ESPÈCES RÉSISTANTES | |
| Aérobies à Gram positif | |
| Actinomyces | |
| Anaérobies | |
| Mobiluncus | |
| Propionibacterium acnes | |
| ACTIVITÉ ANTIPARASITAIRE | |
| Entamoeba histolytica | |
| Giardia intestinalis | |
| Trichomonas vaginalis | |
Remarque: ce spectre correspond à celui des formes systémiques du métronidazole. Avec les présentations pharmaceutiques locales, les concentrations obtenues in situ sont très supérieures aux concentrations plasmatiques. Quelques incertitudes demeurent sur la cinétique des concentrations in situ, sur les conditions physico-chimiques locales qui peuvent modifier l'activité de l'antibiotique et sur la stabilité du produit in situ.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - MÉTRONIDAZOLE - voie orale
Absorption
Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé, 80 % au moins en une heure. Les pics sériques obtenus après administration orale sont similaires à ceux obtenus après administration intraveineuse de doses équivalentes.
La biodisponibilité par voie orale est de 100 %. Elle n'est pas significativement modifiée par l'ingestion simultanée de nourriture.
Distribution
Environ 1 heure après la prise unique de 500 mg, la concentration sérique maximale atteinte est, en moyenne, de 10 mcg/ml. Après 3 heures, la concentration sérique moyenne est de 13,5 mcg/ml.
La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.
La liaison aux protéines sanguines est faible: inférieure à 20 %.
Le volume apparent de distribution est important aux environs de 40 l (soit 0.65 l/kg).
La diffusion est rapide et importante, avec des concentrations proches des taux sériques, dans: les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.
Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
Biotransformation
Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, deux composés principaux sont formés:
le métabolite « alcool », métabolite principal, ayant une activité bactéricide sur les bactéries anaérobies d'environ 30 % de celle du métronidazole, et une demi-vie d'élimination d'environ 11 heures,
le métabolite « acide », en faible quantité, et ayant une activité bactéricide d'environ 5 % de celle du métronidazole.
Excrétion
Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique. Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire puisque le métronidazole et les métabolites oxydés, excrétés dans les urines représentent environ 35 à 65 % de la dose administrée.
Pharmacocinétique - MÉTRONIDAZOLE - application topique
Après application sur le visage de 12 sujets sains de 1 g de MÉTRONIDAZOLE gel, la concentration sérique moyenne de métronidazole rapportée est de 32,9 ng/ml (14,8 à 54,4 ng/ml). Ce résultat est inférieur à moins de 1 % de la concentration sérique moyenne retrouvée chez les sujets sains après administration de 250 mg de métronidazole par voie orale (Cmax moyenne = 7245 ng/ml: 4270 à 13 970 ng/ml). Le pic de ces concentrations se situe entre 0,25 et 4 heures après une administration orale de métronidazole et entre 6 et 24 heures après une application cutanée de MÉTRONIDAZOLE gel.
Pharmacocinétique - MÉTRONIDAZOLE - administration par voie vaginale
Après administration par voie vaginale, le passage systémique est faible.
La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est faible, inférieure à 20 %.
La diffusion est rapide et importante dans les poumons, les reins, le foie, la bile, le LCR, la peau, la salive, les sécrétions vaginales.
Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
Le métabolisme est essentiellement hépatique: deux métabolites oxydés non conjugués actifs (activité de 5 à 30 %) sont formés.
L'excrétion est principalement urinaire: le métronidazole et les métabolites oxydés, excrétés dans les urines, représentent environ 35 à 65 % de la dose absorbée.
Pharmacocinétique - MÉTRONIDAZOLE - usage parentéral
Distribution
L'injection de 500 mg de métronidazole par voie veineuse donne lieu après perfusion unique à un pic moyen de 18 µg/mg à la fin de perfusion de 20 minutes. Le renouvellement de la perfusion toutes les 8 heures donne lieu à un pic moyen identique, toutes les 12 heures à un pic moyen de 13 µg/ml. La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.
La liaison aux protéines sanguines du métronidazole est faible : inférieure à 10 %. Sa diffusion est rapide et importante dans les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le L.C.R., la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales. Il traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
Biotransformation
Le métronidazole donne essentiellement deux métabolites non conjugués ayant une activité antibactérienne de 10 à 30 %.
Élimination
Le métronidazole se concentre essentiellement au niveau du foie et dans la bile. Sa concentration colique est faible. L'excrétion se fait surtout par voie urinaire (40 à 70 %, dont 20 % environ sous forme inchangée), entraînant une coloration des urines en brun ou rougeâtre. L'élimination fécale est faible.
Chez l'insuffisant rénal, la demi-vie d'élimination reste inchangée et il n'est pas nécessaire de modifier la posologie. En cas d'hémodialyse, le métronidazole est rapidement éliminé et la demi-vie est réduite à 2 h 30.
Pharmacocinétique - MÉTRONIDAZOLE - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Les doses de métronidazole administrées localement avec les éponges pour usage dentaire sont environ le 1/100ème des doses thérapeutiques utilisées habituellement par voie générale.
La libération du métronidazole dans la salive à partir des éponges est rapide puisque le pic salivaire observé entre 0 et 30 minutes varie entre 6,5 et 58 mg/l. Les concentrations restent supérieures à 0,1 mg/l pendant une durée de 5 à 7 heures suivant la pose de l'éponge.
Dosage
Dosage - MÉTRONIDAZOLE - voie orale
Comprimé pelliculé
Amibiase
Adultes
1,50 g par jour en trois prises.
Enfants
30 à 40 mg/kg/jour en trois prises.
Dans l'amibiase hépatique, au stade abcédaire, l'évacuation de l'abcès doit être effectuée conjointement au traitement par le métronidazole.
La durée de traitement est de sept jours consécutifs.
Trichomonase
chez la femme (urétrites et vaginites à Trichomonas), traitement à dose unique de 2 g en une seule prise (4 comprimés).
Que le partenaire présente ou non des signes cliniques d'infestation à Trichomonas vaginalis, il importe qu'il soit traité concurremment, même en l'absence d'une réponse positive du laboratoire.
Lambliase
Adultes
0,750 g à 1 g par jour pendant cinq jours consécutifs.
Enfants de:
10 à 15 ans: 500 mg/jour.
Vaginites non spécifiques
500 mg 2 fois par jour pendant sept jours.
Un traitement simultané du partenaire doit être pratiqué.
Traitement des infections à germes anaérobies
(en première intention ou en traitement de relais)
Adultes:
1 à 1,5 g/jour.
Enfants:
20 à 30 mg/kg/jour.
Mode d'administration
Voie orale.
Dosage - MÉTRONIDAZOLE - application topique
Gel pour application
Appliquer le gel en couche mince sur toute la surface à traiter, deux fois par jour après la toilette.
La durée habituelle du traitement est de 3 à 4 mois.
Appliquer la crème en couche mince sur toute la surface à traiter, deux fois par jour après la toilette.
La durée habituelle du traitement est de 3 à 4 mois.
Population pédiatrique
Mode d'administration
Voie cutanée.
émulsion pour application
Appliquer l'émulsion en couche mince sur toute la surface à traiter, deux fois par jour, matin et soir, après la toilette avec un nettoyant doux. Après application de MÉTRONIDAZOLE les patients doivent se laver les mains. Ils doivent utiliser des produits cosmétiques non comédogènes et non astringents. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les personnes âgées.
L'utilisation de MÉTRONIDAZOLE n'est pas recommandée chez l'enfant en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité.
La durée habituelle du traitement est de 3 à 4 mois.
La durée recommandée du traitement ne doit pas être dépassée. Cependant, si le traitement présente un intérêt manifeste, le médecin peut envisager de continuer le traitement 3 ou 4 mois de plus selon la sévérité de la rosacée.
Au cours des études cliniques, le traitement de la rosacée par le métronidazole par voie topique a été poursuivi jusqu'à 2 ans.
En l'absence d'amélioration significative, le traitement doit être arrêté.
Dosage - MÉTRONIDAZOLE - administration par voie vaginale
Ovule
RESERVE A L'ADULTE.
Vaginites à Trichomonas:
1 ovule par jour par voie vaginale pendant 10 jours en association avec un traitement par voie orale.
Vaginites non spécifiques:
1 ovule par jour par voie vaginale pendant 7 jours en association avec un traitement par voie orale si nécessaire.
Il est impératif de traiter simultanément le partenaire, qu'il présente ou non des signes cliniques.
Un traitement par le métronidazole ne doit pas être prescrit pendant plus de 10 jours et ne doit pas être répété plus de 2 à 3 fois par an.
Mode d'administration
Voie vaginale.
Dosage - MÉTRONIDAZOLE - usage parentéral
Solution injectable pour perfusion
Le métronidazole injectable doit être réservé aux malades pour lesquels la voir orale est inutilisable ; on l'administre en perfusion veineuse lente, à raison d'un flacon de 100 ml (500 mg) perfusé en 30 à 60 minutes.
Traitement des infections à germes anaérobies :
Adultes : 1 à 1,50 g par jour en 2 ou 3 perfusions intra-veineuses
Enfants : 20 à 30 mg/kg/jour en 2 ou 3 perfusions intra-veineuses
Le relais peut être pris par voie orale, à la même posologie lorsque l'état du malade le permet.
Prophylaxie des infections post-opératoires en chirurgie : l'antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.
Adultes : 30 minutes avant le début de l'intervention, injection intra-veineuse d'une dose unique de 1 g ;
Enfants : 30 minutes avant le début de l'intervention, injection intra-veineuse d'une dose unique de 20 à 40 mg/kg
Amibiase :
Adultes : 1,50 g par (soit 3 perfusions intra-veineuses de 500 mg par jour).
Enfants : 30 à 40 mg/kg/jour en perfusion intra-veineuse.
Dans l'amibiase hépatique, au stade abcédaire, l'évacuation de l'abcès doit être effectuée conjointement au traitement par le métronidazole.
Amibiase
Adultes
1,50 g par jour (500 mg trois fois par jour en perfusion intraveineuse).
Enfants
30 à 40 mg/kg/jour en perfusions intraveineuses.
Dans l'amibiase hépatique, au stade abcédaire, l'évacuation de l'abcès doit être effectuée conjointement au traitement par le métronidazole.
Traitement des infections à germes anaérobies
Adultes
1 à 1,5 g par jour en 2 ou 3 perfusions intraveineuses.
Enfants
20 à 30 mg/kg/jour en 2 ou 3 perfusions intraveineuses.
Le relais peut être pris par voie orale, à la même posologie, lorsque l'état du malade le permet.
Prophylaxie des infections post-opératoires en chirurgie
L'antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période peropératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.
Adultes
30 minutes avant le début de l'intervention, injection intra-veineuse d'une dose unique de 1 g.
Enfants
30 minutes avant le début de l'intervention, injection intra-veineuse d'une dose unique de 20 à 40 mg/kg.
Mode d'administration
Administration en perfusion veineuse lente, à raison d'un flacon de 100 ml (500 mg) passé en 30 à 60 minutes.
Dosage - MÉTRONIDAZOLE - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
éponge pour usage dentaire
Après traitement mécanique, l'éponge ou une partie de celle-ci est insérée dans la lésion à traiter.
L'éponge étant résorbable, il est inutile de ré-intervenir en fin de traitement pour la retirer.
Après parage canalaire et persistance des signes cliniques infectieux, introduire à l'aide d'instruments rotatifs la pâte MÉTRONIDAZOLE dans le canal et obturer à l'aide d'un ciment provisoire.
Réintervenir 2 à 3 jours plus tard en éliminant la pâte du canal et en procédant à l'obturation canalaire classique.
Les règles générales d'utilisation du métronidazole recommandent de ne pas prescrire pendant plus de 10 jours et de ne pas répéter le traitement plus de 2 à 3 fois par an.
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie exclusivement locale.
Indications
Indications - MÉTRONIDAZOLE - usage systémique
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et antiparasitaire du métronidazole et de ses caractéristiques pharmacocinétiques.
Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis ci-dessus comme sensibles, notamment dans :
le traitement curatif des infections médico-chirurgicales à germes anaérobies sensibles ;
Prophylaxie des infections post-opératoires à germe anaérobies sensibles lors d'intervention chirurgicale digestive ou proctologique, en association à un antibiotique actif sur les germes aérobies.
les ambiases sévères de localisation intestinale ou hépatique.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Indications - MÉTRONIDAZOLE - application topique
Traitement local de la rosacée.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Indications - MÉTRONIDAZOLE - administration par voie vaginale
Traitement local des vaginites à Trichomonas et des vaginites non spécifiques.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Indications - MÉTRONIDAZOLE - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Traitement local des infections canalaires après nécrose pulpaire et de leurs complications. Ce traitement doit être effectué après parage canalaire instrumental, dans le cas de dent ne répondant pas aux traitements locaux conventionnels appliqués lors du parage (hypochlorite et/ou hydroxyde de calcium).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Contre-indications
Absolue: antécédents d'hypersensibilité aux imidazolés.
Effets indésirables
Effets indésirables - MÉTRONIDAZOLE - usage systémique
Les effets indésirables sont rares.
Cependant, peuvent être observés des troubles digestifs bénins : nausées, goût métallique dans la bouche, anorexie, crampes épigastriques, vomissements et diarrhées.
Exceptionnellement :
des signes cutanéo-muqueux : urticaire, bouffées vasomotrices, prurit ;
des signes nerveux : céphalées, vertiges.
A forte posologies et/ou en cas de traitement prolongé :
des leucopénies ;
des neuropathies sensitives périphériques, qui ont toujours régressé à l'arrêt du traitement.
Par ailleurs, on peut observer une coloration brun-rougeâtre des urines dues à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.
Effets indésirables - MÉTRONIDAZOLE - application topique
Les réactions secondaires imputables au métronidazole crème sont mineures et consistent essentiellement en des symptômes d'irritation locale tels que picotements, prurit et sensations de brûlures.
Effets indésirables - MÉTRONIDAZOLE - administration par voie vaginale
Affections hématologiques et du système lymphatique
neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.
Affections psychiatriques
hallucinations,
réactions psychotiques avec paranoïa et/ou délire pouvant s'accompagner de manière isolée d'idées ou d'actes suicidaires ,
humeur dépressive.
Affections du système nerveux
neuropathies sensitives périphériques,
céphalées,
vertiges,
confusion,
convulsions,
encéphalopathie pouvant être associés à des modifications de l'IRM généralement réversibles à l'arrêt du traitement. D'exceptionnels cas d'évolution fatale ont été rapportés ,
syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus, tremblements) ,
méningite aseptique .
Affections oculaires
troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie, myopie, diminution de l'acuité visuelle, changement dans la vision des couleurs,
neuropathies/névrites optiques.
Affections gastro-intestinales
troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée),
glossites avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatites, troubles du goût, anorexie,
pancréatites réversibles à l'arrêt du traitement,
décoloration ou modification de l'aspect de la langue (mycose).
Affections hépatobiliaires
élévations des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines), très rares cas d'atteinte hépatique aiguë de nature cytolytique (parfois ictérique), cholestatique ou mixte. Des cas isolés d'insuffisance hépatocellulaire pouvant nécessiter une transplantation hépatique ont été rapportés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile,
urticaire, dème de Quincke, choc anaphylactique ,
très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée ,
Syndrome de Lyell,
Syndrome de Stevens-Johnson,
érythème pigmenté fixe.
Divers
apparition d'une coloration brun-rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.
Effets indésirables - MÉTRONIDAZOLE - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Rares douleurs gingivales et amertume buccale.
Surdosage
Des cas d'administration d'une dose unique jusqu'à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel.
Les symptômes se sont limités à des vomissements, une ataxie et une légère désorientation. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour les surdosages de métronidazole. En cas de surdosage massif, le traitement est symptomatique.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Pendant le premier trimestre de la grossesse, il est conseillé, par mesure de prudence, d'éviter l'administration de métronidazole en raison de son passage dans le placenta.
Allaitement
Le métronidazole passe dans le lait.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées
+ Alcool : du fait d'un effet antabuse (chaleur, rougeur, vomissement, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. + Disulfirame : en raison de bouffées délirantes, d'état confusionnel.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Anticoagulants oraux : (décrit avec la Warfarine). Augmentation de l'effet des anticoagulants oraux et du risque hémorragique par diminution de leur catabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine ; adaptation de la posologie des anticoagulants oraux pendant le traitement par le métronidazole et 8 jours après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ 5-Fluoro-uracile : du fait d'une augmentation de la toxicité du 5-Fluoro-uracile par diminution de sa clairance.
Interaction avec les examens paracliniques :
Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver le test de Nelson.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques dont d'avantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
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