Pharmacodynamique
L'efficacité et la tolérance chez les sujets âgés de moins de 18 ans et de plus de 65 ans n'ont pas été étudiées.
Appliqué par voie topique, le minoxidil stimule la croissance des kératinocytes in vitro et in vivo et la pousse des cheveux chez certains sujets présentant une alopécie androgénétique.
L'apparition de ce phénomène a lieu après environ 4 mois (ou davantage) d'utilisation du produit et varie en fonction des sujets.
A l'arrêt du traitement, la repousse cesse et un retour à l'état initial est prévisible sous 3 ou 4 mois. Le mécanisme précis d'action n'est pas connu. L'application topique de minoxidil au cours des essais cliniques contrôlés chez des patients normotendus ou hypertendus n'a pas donné lieu à l'observation de manifestations systémiques liées à une absorption du minoxidil.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - MINOXIDIL - voie orale
Absorption
Après administration orale de minoxidil chez l’homme, au moins 90% est absorbé au niveau gastro-intestinal, de façon rapide et extensive (environ 90% de la dose administrée). Il est détecté dans les 30 minutes au niveau plasmatique. Le pic plasmatique est obtenu 60 minutes après l’administration. Il n’existe pas de corrélation entre les taux plasmatiques et l’effet thérapeutique. Cette absence de relation pourrait être expliquée par l’existence d’un compartiment tissulaire profond, par exemple vasculaire, comme l’ont montré les études autohistoradiographiques chez l’animal.
Distribution
Liaison aux protéines : Le minoxidil ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Passage dans le liquide céphalo-rachidien : Le minoxidil ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
Il ne semble pas s’accumuler dans les tissus.
Une étude a montré que le médicament passe dans le lait maternel.
Biotransformation
Au moins 90% de la dose administrée de MINOXIDIL est métabolisée au niveau du foie. Le principal métabolite chez l’homme est le minoxidil O-glucuronide. Certains métabolites polaires sont également produits. Les métabolites connus ont un effet antihypertenseur plus faible que la substance active elle-même.
Demi-vie biologique et élimination
Chez l’homme, les concentrations plasmatiques de minoxidil diminuent selon une demi-vie d’approximativement 4 heures. Cependant, la durée d’action est de plusieurs jours.
L’état d’équilibre est obtenu en trois jours en moyenne.
Le minoxidil et ses métabolites sont dialysables.
Le minoxidil est essentiellement éliminé par voie urinaire.
Sa clairance rénale correspond au taux de filtration glomérulaire. Aucune modification substantielle du taux de filtration glomérulaire, ni du débit plasmatique rénal n’ont pu être détectés sous minoxidil.
Population pédiatrique : Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible concernant le minoxidil dans la population pédiatrique.
Patients insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique du minoxidil n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Dans une étude pharmacocinétique conduite chez des patients avec une cirrhose modérée, l’administration de 5 mg de minoxidil a été réalisée chez 8 patients présentant une cirrhose modérée confirmée par biopsie et chez 8 sujets sains. Le taux constant d’élimination du minoxidil a diminué significativement d’environ 21% chez les patients cirrhotiques. Bien que statistiquement non significatif, l’ASC a augmenté d’environ 50% chez les patients cirrhotiques par rapport aux sujets sains. Une adaptation de la posologie chez ces patients doit être considérée .
Pharmacocinétique - MINOXIDIL - application topique
Le minoxidil, lorsqu'il est appliqué par voie topique, n'est que faiblement absorbé : une quantité moyenne de 1,4 % (pour des valeurs allant de 0,3 à 4,5 %) de la dose appliquée parvient à la circulation générale. Ainsi pour une dose de 1 ml de solution à 2 % (soit une application sur la peau de 20 mg de minoxidil), la quantité de minoxidil absorbée correspond à environ 0,28 mg.
A titre de comparaison, lorsqu'il est administré par voie orale (dans le traitement de certaines hypertensions), le minoxidil est pratiquement complètement absorbé à partir du tractus gastrointestinal. Il a été montré par ailleurs que la plus petite dose de minoxidil administrée par voie I.V. induisant des effets hémodynamiques cliniquement significatifs chez des patients ayant une hypertension légère à modérée est de 6,86 mg.
Les résultats des études pharmacocinétiques indiquent que les trois facteurs principaux qui augmentent l'absorption du minoxidil sont les suivants :
Augmentation quantitative de la dose appliquée,
Augmentation de la fréquence des applications,*
Diminution de la fonction barrière de la couche cornée de l'épiderme.
Cette augmentation est rapidement limitée par un effet de saturation.
L'absorption du minoxidil après application topique n'est pas modifiée en fonction du sexe, après une exposition aux UV, en cas d'application simultanée d'un produit hydratant, sans occlusion (port d'une prothèse capillaire), avec l'effet de l'évaporation du solvant (sèche-cheveux), ou en fonction de la surface d'application.
Les taux sériques de minoxidil consécutifs à une administration topique sont dépendants du taux d'absorption percutanée. Après arrêt de l'application topique, environ 95 % du minoxidil absorbé sont éliminés en 4 jours.
La biotransformation du minoxidil absorbé après application topique n'est pas entièrement connue.
Dosage
Dosage - MINOXIDIL - voie orale
Comprimé sécable
Le traitement antihypertenseur par diurétique et bêta-bloquant doit être ajusté avant l’association de MINOXIDIL. Lorsqu’un autre sympatholytique est prescrit, la posologie initiale de MINOXIDIL doit être réduite.
Adulte et enfant de plus de 12 ans :
La posologie initiale recommandée est de 5 mg par jour. Si nécessaire, la posologie peut ensuite être augmentée jusqu’à 20 mg, puis à 40 mg par jour (en une ou deux prises). L’augmentation de la posologie par palier de 5 mg à 10 mg par jour, doit se faire progressivement à intervalle d’au moins trois jours. Si la posologie de 50 mg a été atteinte, la posologie peut être augmentée de 25 mg de MINOXIDIL par jour sans dépasser 100 mg par jour.
Si la diminution souhaitée de la pression diastolique excède 30 mmHg, la posologie devra être fractionnée en deux prises par jour afin de maintenir des variations de pression artérielle aussi faibles que possible.
Enfant de 12 ans ou moins :
L’utilisation de MINOXIDIL est strictement limitée chez les enfants présentant une hypertension sevère avec atteinte d’organes cibles lorsque les autres traitements ont échoué. Les données sur l’utilisation de MINOXIDIL chez les enfants, et particulièrement chez les enfants en bas âge, sont très limitées. Actuellement, les recommandations posologiques ne peuvent être utilisées qu’à titre indicatif pour le traitement. Celles-ci reposent sur la publication de quelques rapports de cas et d’études incluant un petit nombre d’enfants. Selon ces rapports, le traitement sera initié avec 0,2 mg/kg/jour, en dose unique ou fractionnée. Une augmentation de la posologie par palier de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour à un intervalle d’au moins 3 jours devra être réalisée avec prudence. La dose efficace est comprise entre 0,25 à 1,0 mg/kg/jour. La posologie maximale est de 50 mg/jour.
Le traitement par MINOXIDIL doit être institué chez les enfants sous surveillance médicale spécialisée rigoureuse.
Patients insuffisants rénaux ou dialysés :
Une diminution des doses peut être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou dialysés .
Patients insuffisants hépatiques :
Un ajustement de dose doit être considéré chez les patients insuffisants hépatiques. Le traitement sera initié une fois par jour à dose faible puis augmentée jusqu’à la dose minimale efficace permettant d’obtenir l’effet thérapeutique recherché.
Dosage - MINOXIDIL - application topique
Solution pour application
Voie cutanée.
RESERVE A L'ADULTE.
Appliquer 2 fois par jour une dose de 1 ml sur le cuir chevelu en prenant pour point de départ le centre de la zone à traiter.
La dose quotidienne ne doit pas dépasser 2 ml.
Etendre le produit avec le bout des doigts de façon à couvrir l'ensemble de la zone à traiter.
Avant et après application de la solution, se laver soigneusement les mains.
Appliquer sur des cheveux et un cuir chevelu parfaitement secs.
Mode d'administration
Le bouchon sécurité-enfant doit être retiré en appuyant sur le bouchon tout en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre (vers la gauche). Il ne doit rester sur le flacon que le témoin d'inviolabilité.
En fonction du système de délivrance utilisé:
Utilisation de la pipette :
Une pipette permet de prélever avec précision 1 ml de solution à répartir sur l'ensemble de la zone à traiter.
Utilisation de la pompe avec applicateur :
Adapter par vissage, la pompe doseuse au flacon.
Pour l'application : diriger la pompe vers le centre de la zone à traiter, presser une seule fois et étendre le produit avec le bout des doigts de façon à couvrir l'ensemble de la zone à traiter.
6 pulvérisations sont nécessaires afin d'appliquer une dose de 1 ml.
MINOXIDIL est réservé à l'usage externe exclusivement. Ne pas appliquer sur des zones autres que le cuir chevelu.
Sécher soigneusement les cheveux et le cuir chevelu avant application locale de la mousse. Appliquer une dose de 1 g (soit le volume d'un demi-bouchon) de MINOXIDIL sur les zones touchées sur le dessus du cuir chevelu, une fois par jour. La dose totale ne doit pas dépasser 1 g.
Il est généralement nécessaire d'attendre 12 semaines avant que la repousse des cheveux ne soit visible. Ne plus utiliser MINOXIDIL en l'absence d'amélioration après 24 semaines d'application.
La poursuite du traitement est nécessaire pour augmenter et maintenir la repousse des cheveux et éviter que la chute des cheveux/le dégarnissement ne recommencent.
Populations particulières
Il n'y a aucune recommandation spécifique concernant les sujets âgés, les insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques.
Population pédiatrique
MINOXIDIL n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans compte tenu du manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.
Mode d'administration
Tenir le flacon tête en bas et presser le bouton pour déposer la mousse sur une surface non poreuse et propre, comme une assiette ou une soucoupe.
Séparer les cheveux au milieu de chaque zone où les cheveux sont clairsemés pour aider à maximiser l'exposition du cuir chevelu. Étaler la mousse sur les zones touchées sur le dessus de la tête et la faire pénétrer dans le cuir chevelu en massant doucement, de l'arrière vers l'avant (vers le front).
Séparer les cheveux au moins 2 autres fois de chaque côté de la raie centrale, et appliquer le reste de la mousse comme indiqué ci-dessus. Se laver soigneusement les mains ainsi que l'assiette ou la soucoupe après application afin d'éviter un contact accidentel avec les yeux ou les muqueuses. Eviter tout contact du cuir chevelu avec l'eau pendant environ 4 heures afin de ne pas rincer la mousse.
Indications
Indications - MINOXIDIL - usage systémique
Les indications thérapeutiques sont limitées à :
Hypertension artérielle sévère après échec d’une thérapeutique antihypertensive associant au moins deux antihypertenseurs dont un diurétique.
Indications - MINOXIDIL - application topique
Ce médicament est indiqué en cas de chute de cheveux modérée (alopécie androgénétique) de l'adulte, homme ou femme. Il favorise la pousse des cheveux et stabilise le phénomène de chute.
Contre-indications
Hypertension artérielle pulmonaire secondaire à un rétrécissement mitral.
Infarctus du myocarde récent.
Phéochromocytome : stimulation de la sécrétion de catécholamines de la tumeur du fait de son action antihypertensive.
Effets indésirables
Effets indésirables - MINOXIDIL - usage systémique
Tableau 1 Tableau des effets indésirables
Classe de systèmes d’organes | Très fréquent ≥ 1/10 | Fréquent ≥1/100 à <1/10 | Peu fréquent ≥1/1000 à < 1/100 | Rare ≥1/10000 à <1/1000 | Très rare <1/1000 | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | | Leucopénie Thrombopénie | | |
Affections du métabolisme et de la nutrition | | Rétention hydrique œdèmes | | | | |
Affections cardiaques | Tachycardie péricardite | Épanchement péricardique Tamponnade cardiaque | | | | Angine de poitrine |
Affections gastro-intestinales | | Troubles gastro-intestinaux | | | | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | Epanchement pleural | | | |
Affection de la peau et du tissu sous-cutané | Hypertrichose modification de la couleur des poils | | | Syndrome de Stevens- Johnson Dermatite bulleuse Rash | | Necrolyse épidermique toxique |
Affections des organes de reproduction et du sein | | | Sensibilité mammaire | | | |
Troubles généraux et anomalies au niveau du site d’administration | | | | | | Œdème périphérique associé ou non à une prise de poids |
Investigations | Electrocar-diogramme anormal | | | | | Augmentation de la créatininémie Augmentation de l’urémie |
Effets indésirables pouvant être aggravés sous MINOXIDIL :
œdème périphérique associé ou non à une prise de poids.
Accélération de la fréquence cardiaque.
Hypertrichose.
Baisse temporaire du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite.
Elévation temporaire de la créatininémie et de l’azotémie.
Effets rarement observés : hypotension orthostatique en rapport avec une prise antérieure ou simultanée de guanéthidine.
Un suivi post-commercialisation a montré, à partir d’une étude spécifique, que sur 50 patients prenant MINOXIDIL par voie orale, un seul cas d’épanchement péricardique a été mis en évidence chez une patiente de 2 ans avec des antécédents d’insuffisance rénale et de dialyse péritonéale, qui s’est résolu après traitement.
De plus, l’estimation du nombre total de cas exposés (basée sur seulement 9 mois de données) est d’environ 17 000 patients - année sans utilisation significative chez les enfants.
Effets indésirables - MINOXIDIL - application topique
Les réactions les plus fréquemment observées consistent en des réactions cutanées mineures.
Les applications fréquentes sur la peau peuvent provoquer des irritations et une sécheresse de la peau, en raison de la présence d'éthanol.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après utilisation de la solution de minoxidil à 2 % et à 5% chez des hommes et des femmes avec une incidence supérieure à 1% et supérieure au groupe placebo dans 7 études cliniques versus placebo.
Par ailleurs les évènements indésirables notifiés post commercialisation ont été rapportés avec une fréquence indéterminée.
Les effets indésirables ainsi que leur fréquence sont listés ci-dessous selon la base de données MedDRA par Classes de Systèmes d'Organes et par fréquence. Les fréquences sont définies en utilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d'organes | Effets indésirables |
Infections et Infestations Fréquence indéterminée | Infection de l'oreille Otite externe Rhinite |
Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée |
Hypersensibilité Réactions allergiques, y compris angioedème |
Affections psychiatriques Fréquent | Dépression |
Affections du système nerveux Très Fréquent | Céphalées |
Fréquence indéterminée | Névrite Picotements Dysgueusie Sensation de brûlure Etourdissement |
Affections oculaires Fréquence indéterminée | Vision trouble Irritation oculaire |
Affections cardiaques Fréquence indéterminée | Tachycardie Douleur thoracique Palpitations |
Affections vasculaires Fréquence indéterminée | Hypotension |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent | Dyspnée |
Affections hépato-biliaires Fréquence indéterminée | Hépatite |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent | Hypertrichose (à distance du site d'application) Eczéma de contact Prurit Dermatose inflammatoire Eruption acnéiforme |
Fréquence indéterminée | Érythème généralisé Alopécie Répartition irrégulière des cheveux Modifications de la texture des cheveux Modifications de la couleur des cheveux. |
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent | Douleurs musculo‑squelettiques |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent | Réaction au site d'application : irritation, exfoliation, dermite, érythème, sécheresse, prurit dème périphérique Douleur |
Fréquence indéterminée | dème de la face dème Asthénie |
Surdosage
Il n'existe pas de données indiquant que le minoxidil appliqué localement est absorbé en quantité suffisante pour entraîner des effets systémiques. Un surdosage est peu probable lorsque le médicament est utilisé conformément aux instructions.
Si ce médicament est appliqué sur une zone où l'intégrité de la barrière cutanée est diminuée en raison d'une blessure, d'une inflammation ou d'une pathologie de la peau, des effets systémiques de surdosage sont possibles.
En cas de surdosage, de très rares cas d'étourdissements, de rétention hydrique entraînant une prise de poids, d'augmentation de la fréquence cardiaque et d'hypotension peuvent survenir, en raison des effets systémiques du minoxidil.
L'ingestion accidentelle peut provoquer des effets systémiques dus à l'action vasodilatatrice du minoxidil (5 ml de solution contiennent 100 mg de minoxidil, soit la dose maximale utilisée pour une administration par voie orale chez l'adulte traité pour hypertension artérielle).
Traitement
En cas de surdosage en minoxidil, un traitement symptomatique ainsi que des mesures complémentaires doivent être mis en place.
Une rétention hydrosodée peut être traitée par une thérapeutique diurétique appropriée, une tachycardie et un angor par un agent bêtabloqueur ou un autre inhibiteur du système nerveux sympathique. Une hypotension symptomatique pourrait être traitée par une administration intraveineuse de soluté isotonique de chlorure de sodium. Il convient d'éviter l'utilisation de sympathomimétiques telles que la noradrénaline et l'adrénaline en raison d'une trop grande stimulation cardiaque.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation du minoxidil chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction .
MINOXIDIL n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Une hypertrichose chez le nouveau-né a été rapportée à la suite d’une exposition au minoxidil au cours de la grossesse.
Allaitement
Il a été démontré l’excrétion du minoxidil dans le lait maternel.
Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre / de s’abstenir du traitement avec MINOXIDIL en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n’y a pas de données sur la fécondité après l’utilisation du minoxidil chez l’homme ou la femme.
Une diminution dose-dépendante du taux de conception a été observée lors d’une étude de fertilité réalisée avec des rats mâles et femelles. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour cette étude était supérieure à 1mg/kg par jour chez les rats traités.
Un effet tératogène a été démontré chez le rat à des doses supérieures à 80 mg/kg/jour.
L’administration orale de minoxidil a été associée avec certitude à une résorption fœtale accrue chez les lapins à des doses associées à une toxicité maternelle. Aucun effet tératogène n’a été démontré chez le lapin.
Interactions avec d'autres médicaments
Bien qu'il n'ait pas été cliniquement prouvé, il existe une possibilité d'interaction basée sur l'action vasodilatatrice du minoxidil qui pourrait augmenter le risque d'hypotension orthostatique chez des patients ayant simultanément un traitement avec des vasodilatateurs périphériques. Les études pharmacocinétiques d'interaction médicamenteuse chez l'homme ont montré que l'absorption percutanée du minoxidil était augmentée par la trétinoïne et l'anthraline, en raison de l'augmentation de la perméabilité de la couche cornée. Le propionate de bétaméthasone augmente les concentrations tissulaires locales en minoxidil et diminue l'absorption systémique du minoxidil.
Néoxidil ne devra pas être appliqué simultanément avec d'autres produits topiques comme les corticostéroïdes, les rétinoïdes, l'anthraline ou les pommades occlusives car cela pourrait augmenter son absorption.