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Péfloxacine


Péfloxacine - la péfloxacine est un antibactérien de synthèse de la famille des quinolones, du groupe des fluoroquinolones.


Péfloxacine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Péfloxacine - Medzai.net
Péfloxacine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Péfloxacine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
PEFLOXACIN
Numéro CAS:
70458-92-3
Formule brute:
C17H20FN3O3
Nomenclature de l'UICPA:
1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid

1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

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Composés chimiques

PÉFLOXACINE
Dénomination commune internationale:
PEFLOXACIN
Numéro CAS:
70458-92-3
Formule brute:
C17H20FN3O3
Nomenclature de l'UICPA:

1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid

1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

PÉFLOXACINE (MÉSILATE DE) DIHYDRATÉ
Dénomination commune internationale:
PEFLOXACIN MESYLATE DIHYDRATE
Numéro CAS:
149676-40-4
Formule brute:
C18H28FN3O8S
Nomenclature de l'UICPA:

1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid;dihydrate

PEFLOXACIN MESYLATE
Numéro CAS:
70458-95-6
Formule brute:
C17H20FN3O3.CH4O3S

Péfloxacine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
pefloxacin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
péfloxacine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Пефлоксацин
Pharmacopée américaine
pefloxacin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
pefloxacina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
pefloxacinum
Pharmacopée chinoise
培氟沙星


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé enrobé
  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé sécable
  • solution injectable pour perfusion
  • solution pour perfusion
  • solution à diluer injectable IV
  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

La péfloxacine est un antibactérien de synthèse de la famille des quinolones, du groupe des fluoroquinolones.
Il s'agit de l'acide éthyl-1 fluoro-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxylique (utilisé sous forme de mésylate dihydraté).
Concentrations critiques
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :
Recommandations du Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM)
S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Classification des espèces en fonction de la sensibilité à la péfloxacine :
Classes
ESPÈCES HABITUELLEMENT SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus méticilline-sensible
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Campylobacter
Haemophilus influenzae
Legionella
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)
Morganella morganii
Neisseria
Pasteurella
Proteus vulgaris
Salmonella
Shigella
Vibrio
Yersinia
Anaérobies
Mobiluncus
Propionibacterium acnes
Autres
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae ($)
Classes
Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise > 10%)
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus méticilline-résistant (+) (1)
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter (essentiellement Acinetobacter baumannii) (+)
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella
Proteus mirabilis
Providencia (+)
Pseudomonas aeruginosa (+)
Serratia
ESPÈCES NATURELLEMENT RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Nocardia asteroides
Streptococcus
Streptococcus pneumoniae
Anaérobies
à l'exception de Mobiluncus et Propionibacterium acnes
Autres
Mycobactéries
Ureaplasma urealyticum
($) Espèce naturellement intermédiaire en l'absence de mécanisme de résistance.
(+) La prévalence de la résistance bactérienne est $ 50 % en France.
(1) La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 20 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - PÉFLOXACINE - voie orale

Absorption
Après administration d'une dose unique de 800 mg par voie orale, la biodisponibilité est de l'ordre de 100 %.
Distribution
La concentration sérique maximale est de l'ordre de 6 mcg/ml, 1h30 après la prise.
La demi-vie sérique d'élimination est d'environ 12 heures.
La liaison aux protéines est de l'ordre de 30 %.
Biotransformation
La métabolisation hépatique est importante. Les deux principaux métabolites sont la péfloxacine déméthylée (ou norfloxacine) et la péfloxacine-N-oxyde.
Excrétion
Chez le sujet normo-rénal et normo-hépatique
Après prise de 800 mg, l'élimination rénale de la péfloxacine inchangée et de ses deux métabolites représente à peu près la moitié de la dose administrée.
Les taux urinaires exprimés en microgramme/ml de péfloxacine atteignent:
111,2 ±16,0 de 0h à 24 h après la prise de 800 mg de péfloxacine.
85,0 ±22,0 de 24 h à 48 h après la prise de 800 mg de péfloxacine.
11,5 ±4,1 de 48 h à 72 h après la prise de 800 mg de péfloxacine.
L'élimination biliaire de la péfloxacine est constituée essentiellement par l'excrétion du produit inchangé, du dérivé glycuro-conjugué et du dérivé N-oxyde.
On retrouve régulièrement la péfloxacine inchangée et des métabolites 84 h après la prise du produit.
En moyenne une activité antibactérienne est décelable durant 5 jours.
Chez l'insuffisant rénal
Les taux sériques et la demi-vie de la péfloxacine ne sont pas modifiés quelque soit le degré d'atteinte rénale.
Chez l'insuffisant hépatique
Les modifications de la pharmacocinétique de la péfloxacine se sont traduites lors d'un essai à raison de 8 mg/kg en dose unique, chez le sujet cirrhotique, par une diminution importante de la clairance plasmatique du médicament entraînant une augmentation importante de la demi-vie d'élimination (multipliée par 3 à 5) ainsi qu'une augmentation importante de l'excrétion urinaire de la péfloxacine inchangée (multipliée par 3 à 4).

Pharmacocinétique - PÉFLOXACINE - usage parentéral

Absorption
Après administration orale de 400 mg de péfloxacine
Intensité: 90 % selon les sujets.
Vitesse: très rapide (approximativement 20 minutes).
Distribution
Concentrations sériques
Dose unique
La concentration sérique maximale après une dose unique de 400 mg à la fin de la perfusion (1 heure) et 1 heure 30 après la prise est de l'ordre de 4 mcg/ml.
La demi-vie sérique d'élimination est d'environ 12 heures.
Doses répétées
Après l'administration répétée de 400 mg toutes les 12 heures soit par voie parentérale, soit par voie orale, on obtient, après le neuvième passage:
Des concentrations sériques maximales d'environ 10 mcg/ml.
Des demi-vies sériques d'élimination d'environ 12 heures.
Diffusion tissulaire
Le volume de distribution est d'environ 1,7 l/kg obtenu après administration d'une dose unique de 400 mg.
Les concentrations tissulaires après administration de doses répétées sont les suivantes:
Concentrations dans le mucus bronchique: les concentrations les plus élevées sont obtenues à la quatrième heure et sont, en moyenne, supérieures à 5 mcg/ml. Le rapport des concentrations du mucus et du sérum, qui traduit le passage de l'antibiotique dans les sécrétions bronchiques, est proche de 100 %.
Concentrations dans le LCR:
§ Chez 11 malades atteints de méningite bactérienne, on a obtenu des taux de 4,5 mcg/ml dans le LCR après la 3ème perfusion ou la 3ème prise orale de 400 mg. On obtient des taux de 9,8 mcg/ml après 3 prises de 800 mg chacune. § Les contrôles pratiqués en cours de traitement de méningites bactériennes ont montré, qu'après la 5ème perfusion, les taux dans le LCR atteignaient 89 % de la concentration plasmatique correspondante. § Ces données confirment les résultats obtenus dans les méningites expérimentales à staphylocoque doré du chien où le rapport des aires sous la courbe « concentration LCR sur concentration sérique » est de 76 %.
Concentrations moyennes dans différents tissus prélevés lors d'interventions effectuées 12 heures après la dernière prise: thyroïde: 11,4 mcg/g; glandes salivaires: 7,5 mcg/g; graisse: 2,2 mcg/g; peau: 7,6 mcg/g; muqueuse oro-pharyngée: 6 mcg/g; amygdale: 9 mcg/g; muscle: 5,6 mcg/g.
Liaisons aux protéines plasmatiques
La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 30 %.
Biotransformation
La métabolisation hépatique est importante. Les deux principaux métabolites sont la péfloxacine déméthylée (ou norfloxacine) et la péfloxacine-N-oxyde.
Excrétion
Chez le sujet normo-rénal et normo-hépatique
L'élimination du produit est essentiellement métabolique, les métabolites étant éliminés principalement par voie rénale.
L'élimination rénale de la péfloxacine inchangée et de ses deux principaux métabolites représentent 41,7 % de la dose administrée. Les métabolites sont excrétés dans les proportions de 20 % de la dose administrée pour la péfloxacine déméthylée et de 16,2 % pour la péfloxacine-N-oxyde. Les taux urinaires de péfloxacine inchangée atteignent environ 25 mcg/ml entre la 1ère et la 2ème heure; ils sont encore à 15 mcg/ml dans les urines dès les 12 à 24 heures. On retrouve de la péfloxacine inchangée et des métabolites pendant les 84 heures suivant la dernière prise. L'élimination biliaire de la péfloxacine est constituée essentiellement par l'excrétion du produit inchangé, du dérivé glycuro-conjugué et du dérivé N-oxyde.
Chez l'insuffisant rénal
Il n'existe pas de modification notable des taux sériques de la péfloxacine quelque soit le degré d'atteinte rénale. La péfloxacine est peu dialysable (coefficient d'extraction moyen: 23 %).
Chez l'insuffisant hépatique
Les modifications de la pharmacocinétique de la péfloxacine se sont traduites lors d'un essai à raison de 8 mg/kg en dose unique, chez le sujet cirrhotique, par une diminution importante de la clairance plasmatique du médicament entraînant une augmentation importante de la demi-vie d'élimination (multipliée par 3 à 5) ainsi qu'une augmentation importante de l'excrétion urinaire de la péfloxacine inchangée (multipliée par 3 à 4).

Dosage

Dosage - PÉFLOXACINE - voie orale
Comprimé enrobé
Réservé à l'adulte
800 mg en une seule prise, soit deux comprimés dosés à 400 mg.
Population pédiatrique
PÉFLOXACINE 400 mg comprimé enrobé est contre-indiquée chez l'enfant et l'adolescent jusqu'à la fin de la période de croissance .
Durée de traitement
1 jour.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés avec un grand verre d'eau.
Les comprimés doivent être pris au milieu d'un repas pour éviter les troubles digestifs.
Dosage - PÉFLOXACINE - usage parentéral
Solution injectable pour perfusion
Adultes
Chez le sujet aux fonctions hépatiques normales
800 mg par jour en moyenne en deux perfusions journalières, soit une le matin et une le soir. Pour atteindre plus rapidement des taux sanguins efficaces, une dose de charge de 800 mg peut être indiquée lors de la première prise.
Chez le sujet insuffisant hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère ou une diminution du flux sanguin hépatique, la posologie quotidienne doit être adaptée par diminution du rythme des administrations, soit 8 mg/kg perfusés en une heure:
2 fois par jour s'il n'existe ni ictère ni ascite,
1 fois par jour en cas d'ictère,
toutes les 36 heures en cas d'ascite,
tous les 2 jours s'il existe une ascite et un ictère.
.
Chez le sujet âgé
Chez les sujets âgés de plus de 65 ans: 400 mg par jour en deux perfusions de 200 mg, à 12 heures d'intervalle .
Population pédiatrique
PÉFLOXACINE 400 mg, solution injectable IV en perfusion est contre-indiquée chez l'enfant et l'adolescent jusqu'à la fin de la période de croissance .
Mode d'administration
Voie injectable.
Ce médicament doit être administré en perfusion intraveineuse lente (une heure), après addition de l'ampoule dosée à 400 mg dans 125 ml ou 250 ml de solution injectable de glucose à 5 g pour 100.

Indications

Indications - PÉFLOXACINE - usage systémique
PÉFLOXACINE 400 mg solution injectable IV en perfusion est indiqué chez l'adulte dans le traitement des infections suivantes . Une attention particulière doit être portée aux informations disponibles sur la résistance bactérienne à la péfloxacine avant d'initier le traitement.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Chez l'adulte
Infections sévères dues à des bacilles Gram négatif et à des staphylocoques sensibles, dans leurs manifestations:
septicémiques et endocardiques,
méningées,
respiratoires,
oto-rhino-laryngologiques,
urinaires,
de l'appareil génital,
abdominales et hépato-bilaires,
ostéo-articulaires,
cutanées.
Au cours du traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa et à Staphylococcus aureus, l'émergence de mutants résistants a été décrite et peut justifier l'association d'un autre antibiotique. Une surveillance microbiologique à la recherche d'une telle résistance doit être envisagée en particulier en cas de suspicion d'échec.

Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé :
chez les enfants ou adolescents en période de croissance (en raison du risque d'arthropathies sévères touchant électivement les grosses articulations),
chez les patients ayant une hypersensibilité à la péfloxacine, à d'autres quinolones ou à l'un des composants de ce médicament ,
chez les patients avec antécédents de tendinopathie liée à l'administration de quinolones ,
chez les femmes qui allaitent .

Effets indésirables

Effets indésirables - PÉFLOXACINE - usage systémique
Les données sur la fréquence des effets indésirables proviennent des essais cliniques (y compris de la littérature). Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec la péfloxacine sont l'insomnie, les gastralgies, les nausées, les vomissements, l'urticaire, les arthralgies et les myalgies. Les effets indésirables les plus graves comprennent : la pancytopénie, le choc anaphylactique, les convulsions, le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell, l'aggravation d'une myasthénie, les ruptures tendineuses et l'insuffisance rénale aiguë.
Classe de systèmes d'organes
Fréquent
(≥ 1/100 à
< 1/10)
Peu fréquent
(≥ 1/1 000 à
< 1/100)
Rare
(≥ 1/10 000 à
< 1/1 000)
Très rare
(< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Thrombocytopénie
Anémie,
Leucopénie,
Pancytopénie
Affections du système immunitaire
Angiooedème
Choc anaphylactique
Affections du système nerveux
Insomnie
Sensations
vertigineuses,
Céphalées
Hallucinations,
Irritabilité
Confusion,
Convulsions ,
Désorientation,
Hypertension intracrânienne (particulièrement chez les sujets jeunes, après un traitement prolongé de péfloxacine, l'évolution étant favorable dans la plupart des cas après arrêt du traitement par péfloxacine et mise en place d'un traitement approprié),
Myoclonies,
Cauchemars,
Paresthésies,
Neuropathies périphériques
sensitives ou sensitivomotrices ,
Aggravation d'une myasthénie
Affections gastro- intestinales
Gastralgies,
Nausées,
Vomissements
Diarrhée
Colite pseudo
membraneuse
Affections hépatobiliaires
Elévation des transaminases,
des phosphatases alcalines,
Augmentation de la bilirubine sanguine
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Urticaire
Photo
sensibilité
Erythème,
Prurit
Purpura vasculaire,
Erythème
polymorphe,
Syndrome de Stevens-Johnson,
Syndrome de Lyell
Affections musculo- squelettiques et systémiques et affections osseuses
Arthralgies,
Myalgies
Tendinites,
Rupture tendineuse (possibilité de guérison lente ou de séquelles pour les troubles tendineux) ,
Epanchement articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale aiguë

Surdosage

En cas de surdosage aigu, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive et doit recevoir un traitement symptomatique. L'hémodialyse n'est pas efficace.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les données de l'utilisation de la péfloxacine chez les femmes enceintes sont limitées. Les études chez l'animal ne révèlent aucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction . Des atteintes articulaires ont été décrites chez des enfants traités par des quinolones, mais à ce jour, aucun cas d'arthropathie secondaire à une exposition in utero n'est rapporté.
Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la péfloxacine pendant la grossesse.
Allaitement
La péfloxacine est excrétée de façon importante dans le lait maternel (75% de la concentration sérique). En raison potentiel du risque articulaire, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec la péfloxacine.
Fertilité
A doses supra-thérapeutiques, la péfloxacine administrée par voie orale occasionne des troubles de la spermatogénèse chez le rat et le chien. Cependant, il a été noté une absence d'effet sur la reproduction chez le rat. Il n'y a pas de donnée disponible sur la fertilité chez l'Homme.

Interactions avec d'autres médicaments

Corticoïdes
En raison du risque de tendinite, la co-administration de péfloxacine avec des corticoïdes est déconseillée .
Théophylline
L'administration concomitante de péfloxacine et de théophylline peut occasionner une légère augmentation de la concentration sérique de théophylline. Ceci peut engendrer des effets indésirables dus à la théophylline qui, rarement mettent en jeu le pronostic vital ou deviennent fatals. Lors d'une association, la théophyllinémie devra être contrôlée et la posologie de théophylline devra être diminuée si nécessaire.
Formation de complexes par chélation
L'absorption de péfloxacine est diminuée quand des sels de fer, ou des anti-acides contenant du magnésium ou de l'aluminium, ou la didanosine (uniquement formulations de didanosine tamponnées contenant de l'aluminium ou du magnésium) sont administrés concomitamment avec PÉFLOXACINE MONODOSE 400 mg comprimé enrobé. Il est recommandé que PÉFLOXACINE MONODOSE 400 mg comprimé enrobé soit administrée au moins 2 heures avant, ou 4-6 heures après, les préparations contenant des cations divalents ou trivalents tels que des sels de fer, ou des anti-acides contenant du magnésium ou de l'aluminium, ou la didanosine (uniquement formulations de didanosine tamponnées contenant de l'aluminium ou du magnésium). Aucune interaction n'a été rapportée avec le carbonate de calcium.
Anticoagulants oraux
L'administration simultanée de péfloxacine et de warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l'activité de l'anticoagulant oral a été mise en évidence chez un grand nombre de patients sous antibiotiques, y compris les fluoroquinolones. Le risque peut varier selon le contexte infectieux, l'âge et l'état général du patient et il est difficile de déterminer la part des fluoroquinolones dans l'augmentation de l'INR (rapport international normalisé). Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée de péfloxacine et d'un anticoagulant oral.

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