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Pimécrolimus


Pimécrolimus - pharmacologie non cliniquele


Pimécrolimus - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Pimécrolimus - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
PIMECROLIMUS
Numéro CAS:
137071-32-0
Formule brute:
C43H68ClNO11

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Pimécrolimus - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
pimecrolimus
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
pimécrolimus
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
pimecrolimus
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Пимекролимус
Pharmacopée américaine
pimecrolimus
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
pimecrolimusum
Pharmacopée chinoise
吡美莫司


Сlassification pharmacothérapeutique:

Formes pharmaceutiques

  • crème
  • crème pour application cutanée

Pharmacodynamique

Pharmacologie non clinique
Le pimécrolimus est un anti-inflammatoire lipophile dérivé de l'ascomycine (macrolactame) et un inhibiteur sélectif cellulaire de la production et de la libération de cytokines pro-inflammatoires.
Le pimécrolimus se lie avec une haute affinité à la macrophiline-12 et inhibe la calcineurine, phosphatase calcium-dépendante. En conséquence, il bloque la synthèse des cytokines pro-inflammatoires dans les lymphocytes T.
Après administration topique ou systémique, le pimécrolimus exerce une forte activité anti-inflammatoire dans des modèles animaux d'inflammation cutanée. Dans le modèle de la dermatite allergique de contact chez le porc, le pimécrolimus en application topique est aussi efficace que les corticostéroïdes puissants. Contrairement aux corticostéroïdes, le pimécrolimus n'induit pas d'atrophie cutanée chez le porc et n'altère pas les cellules de Langerhans cutanées des souris.
Le pimécrolimus n'altère pas la réponse immunitaire primaire et n'affecte pas les ganglions lymphatiques dans la dermatite allergique de contact chez la souris. Le pimécrolimus par voie topique pénètre de façon similaire mais s'infiltre beaucoup moins à travers la paroi cutanée humaine que les corticostéroïdes, indiquant un très faible pouvoir d'absorption systémique du pimécrolimus.
En conclusion, le pimécrolimus présente un profil pharmacologique cutané sélectif différent de celui des corticostéroïdes.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - PIMÉCROLIMUS - application topique

Données obtenues chez l'animal
La biodisponibilité du pimécrolimus chez les mini-porcs après une dose unique cutanée administrée sur une durée de 22 h sous pansement semi-occlusif, était de 0,03 %. La quantité de produit actif apparenté au pimécrolimus présent dans la peau au site d'application (presque exclusivement la forme inchangée du pimécrolimus) est restée pratiquement constante pendant 10 jours.
Données obtenues chez l'homme
Absorption chez l'adulte
L'exposition systémique au pimécrolimus a été étudiée chez 12 adultes ayant une dermatite atopique traités par PIMÉCROLIMUS deux fois par jour pendant 3 semaines. La surface corporelle atteinte se situait entre 15 et 59 %. 77,5 % des concentrations sanguines de pimécrolimus étaient inférieures à 0,5 ng/ml et 99,8 % de l'ensemble des prélèvements était inférieur à 1 ng/ml. La concentration sanguine la plus élevée de pimécrolimus a été de 1,4 ng/ml chez un patient.
Chez 40 adultes traités par le pimécrolimus pendant des durées atteignant un an et dont 14 à 62 % de la surface corporelle était atteinte au départ, 98 % des concentrations sanguines de pimécrolimus ont été inférieures à 0,5 ng/ml. Une concentration sanguine maximale de 0,8 ng/ml n'a été mesurée que chez 2 patients à la 6ème semaine de traitement. Aucun patient n'a présenté d'augmentation de la concentration sanguine au cours du temps durant les 12 mois de traitement. Chez 8 adultes atteints de dermatite atopique et chez lesquels l'ASC a pu être quantifiée, les valeurs de l'ASC(0-12 h) s'étendaient de 2,5 à 11,4 ng.h/ml.
Absorption chez l'enfant
L'exposition systémique au pimécrolimus a été étudiée chez 58 enfants âgés de 3 mois à 14 ans. La surface corporelle atteinte était de 10 à 92 %. Ces enfants ont été traités par PIMÉCROLIMUS deux fois par jour pendant 3 semaines et 5 d'entre eux ont été traités « à la demande » pendant des durées allant jusqu'à 1 an.
Les concentrations sanguines de pimécrolimus ont été constamment faibles indépendamment de l'étendue des lésions traitées ou de la durée du traitement. Elles se sont situées dans des limites similaires à celles mesurées chez les patients adultes. Environ 60 % des concentrations sanguines de pimécrolimus ont été inférieures à 0,5 ng/ml et 97 % de l'ensemble des prélèvements se sont situés en-dessous de 2 ng/ml. Les concentrations sanguines les plus élevées mesurées chez 2 enfants âgés de 8 mois à 14 ans ont été de 2,0 ng/ml.
Chez les nourrissons (âgés de 3 à 23 mois), la concentration sanguine la plus élevée a été de 2,6 ng/ml chez un patient. Chez les 5 enfants traités pendant 1 an, les concentrations sanguines ont été constamment faibles (valeur maximale: 1,94 ng/ml chez 1 patient). Il n'a pas été observé d'augmentation de la concentration sanguine avec le temps au cours des 12 mois de traitement.
Chez 8 patients âgés de 2 à 14 ans, les valeurs de l'ASC(0-12 h) s'étendaient de 5,4 à 18,8 ng.h/ml. Les valeurs de l'ASC observées chez les patients dont la surface corporelle atteinte en début de traitement était < 40 % ont été similaires à celles observées chez ceux dont cette surface était ≥ 40 %.
La surface corporelle maximale traitée a été de 92 % dans les études de pharmacologie clinique et de 100 % dans les études cliniques de phase III.
Distribution, métabolisme et excrétion
En accord avec sa sélectivité cutanée, les concentrations sanguines de pimécrolimus sont très faibles après application topique. Il n'a donc pas été possible de déterminer le métabolisme du pimécrolimus après administration topique.
Chez des volontaires sains, après une prise orale unique de pimécrolimus radiomarqué, le pimécrolimus inchangé était le principal composant sanguin relatif à la substance active et de nombreux métabolites mineurs de polarité modérée, produits par O-déméthylations et oxygénation, ont été détectés.
La radioactivité liée à la substance active était principalement excrétée par voie fécale (78,4 %) et seule une faible fraction (2,5 %) a été récupérée dans les urines. La récupération totale moyenne de la radioactivité était de 80,9 %. Le pimécrolimus n'a pas été détecté dans les urines et moins de 1 % de la radioactivité fécale était due au pimécrolimus inchangé.
Aucun métabolisme du pimécrolimus n'a été observé in vitro dans la peau humaine

Dosage

Dosage - PIMÉCROLIMUS - application topique
Crème
PIMÉCROLIMUS doit être initié par des médecins ayant l'expérience du diagnostic et des traitements de la dermatite atopique.
PIMÉCROLIMUS peut être utilisé pour le traitement à court terme des signes et des symptômes de la dermatite atopique et, pour le traitement intermittent à long terme pour prévenir la progression vers les poussées.
Le traitement par PIMÉCROLIMUS doit être instauré dès la première apparition des signes et symptômes de la dermatite atopique. PIMÉCROLIMUS doit seulement être appliqué sur les surfaces atteintes par la dermatite atopique. PIMÉCROLIMUS doit être utilisé le moins longtemps possible pendant les poussées de la maladie. Le patient ou le soignant doit arrêter l'utilisation de PIMÉCROLIMUS dès que les signes et symptômes ont disparus. Le traitement doit être intermittent, de court-terme et non continu. PIMÉCROLIMUS doit être appliqué deux fois par jour en fine couche sur les surfaces atteintes.
Les données issues des études cliniques soutiennent le traitement intermittent par PIMÉCROLIMUS jusqu'à 12 mois.
Si aucune amélioration ne survient après 6 semaines de traitement, ou dans le cas d'une exacerbation de la maladie, PIMÉCROLIMUS doit être arrêté. Le diagnostic de dermatite atopique doit être réévalué et d'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Adultes
Appliquer une fine couche d'PIMÉCROLIMUS deux fois par jour sur la peau lésée et masser délicatement jusqu'à résorption complète. Chaque zone cutanée atteinte doit être traitée par PIMÉCROLIMUS jusqu'à disparition des lésions, puis le traitement doit être arrêté.
PIMÉCROLIMUS peut être appliqué sur toutes les surfaces cutanées, y compris la tête et le visage, le cou et les plis, à l'exception des muqueuses. PIMÉCROLIMUS ne doit pas être appliqué sous occlusion .
Dans la prise en charge à long terme de la dermatite atopique (eczéma), le traitement par PIMÉCROLIMUS doit être instauré dès l'apparition des premiers signes et symptômes de la dermatite atopique pour prévenir les poussées de la maladie. PIMÉCROLIMUS doit être appliqué deux fois par jour.
Des émollients peuvent être appliqués immédiatement après l'utilisation d'PIMÉCROLIMUS .
Enfants
L'utilisation d'PIMÉCROLIMUS chez les patients âgés de moins de 2 ans n'est pas recommandée jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles.
Pour les enfants (2 à 11 ans) et les adolescents (12 à 17 ans), la posologie et le mode d'administration sont les mêmes que pour les adultes.
Sujets âgés
La dermatite atopique (eczéma) est rarement observée chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les études cliniques avec PIMÉCROLIMUS n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients dans cette tranche d'âge pour pouvoir déterminer si ces sujets répondent différemment ou pas par rapport aux patients plus jeunes.

Indications

Indications - PIMÉCROLIMUS - application topique
Traitement de la dermatite atopique légère à modérée (eczéma) chez les patients âgés de 2 ans et plus pour lesquels un traitement par corticostéroïdes topiques n'est pas recommandable ou possible. Ceci peut inclure:
Une intolérance aux corticostéroïdes topiques
Une efficacité insuffisante des corticostéroïdes topiques
L'utilisation sur le visage et le cou où un traitement intermittent prolongé par corticostéroïdes topiques peut être inapproprié.

Contre-indications

Hypersensibilité au pimécrolimus, aux autres macrolactames ou à l'un des excipients. Pour les excipients, voir rubrique 6.1.

Effets indésirables

Effets indésirables - PIMÉCROLIMUS - application topique
Les événements indésirables les plus fréquents ont été des réactions au niveau du site d'application, rapportées par environ 19 % des patients traités par PIMÉCROLIMUS et 16 % de ceux du groupe placebo. Ces réactions sont généralement survenues en début de traitement et ont été légères à modérées et de courte durée.
Estimations de fréquence: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); très rare (< 1/10000, dont observations isolées).
Très fréquent: sensation de brûlure au niveau du site d'application.
Fréquent: réactions au site d'application (irritation, prurit et érythème), infections cutanées (folliculite).
Peu fréquent: furoncle, impétigo, herpès, zona, dermatite à herpès simplex (eczéma herpeticum), molluscum contagiosum, papillomes cutanés (verrues), manifestation au site d'application telles que rash, douleur, paresthésie, desquamation, sécheresse, œdème et aggravation de l'affection.
Rare: intolérance à l'alcool (le plus souvent: flush, éruption, sensation de brûlure, prurit ou œdème d'apparition rapide après consommation de boisson alcoolisée), réactions allergiques cutanées (par exemple: éruptions cutanées, urticaire, angiœdème), anomalie de pigmentation de la peau (par exemple: hypopigmentation, hyperpigmentation).
Très rare: réactions anaphylactiques, incluant des formes sévères.
Après commercialisation: des cas d'atteintes malignes, incluant des lymphomes cutanés et d'autres types de lymphomes et des cancers cutanés ont été rapportés chez des patients utilisant la crème à base de pimécrolimus .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation d'PIMÉCROLIMUS chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal avec application cutanée du produit ne montrent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement embryonnaire et fœtal. Les études chez l'animal après administration par voie orale ont montré une toxicité sur la reproduction . Etant donné le faible taux d'absorption systémique du pimécrolimus après application topique d'PIMÉCROLIMUS , le risque potentiel, chez la femme, est considéré comme étant limité. Cependant, PIMÉCROLIMUS ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
Allaitement
Il n'y a pas eu d'études chez l'animal sur l'excrétion dans le lait après application topique et l'utilisation d'PIMÉCROLIMUS chez les femmes qui allaitent n'a pas été étudiée. Il n'est pas connu si le pimécrolimus est excrété dans le lait après application topique.
Cependant, en raison du faible taux d'absorption du pimécrolimus après application topique d'PIMÉCROLIMUS , le risque potentiel est considéré comme limité chez l'être humain. La prudence est recommandée lorsque PIMÉCROLIMUS est administré chez les femmes qui allaitent.
Les femmes qui allaitent peuvent utiliser PIMÉCROLIMUS mais ne doivent pas appliquer PIMÉCROLIMUS sur les seins afin d'éviter toute prise orale non intentionnelle par le nouveau-né.

Interactions avec d'autres médicaments

Les interactions potentielles entre PIMÉCROLIMUS et d'autres médicaments n'ont pas été systématiquement évaluées. Le pimécrolimus est exclusivement métabolisé par le CYP450 3A4. Etant donné son faible taux d'absorption systémique, la survenue d'interactions entre PIMÉCROLIMUS et des médicaments administrés par voie générale est peu probable .
Les données actuellement disponibles indiquent qu'PIMÉCROLIMUS peut être utilisé simultanément avec des antibiotiques, des antihistaminiques et des corticostéroïdes (oraux/nasaux/inhalés).
Etant donné le faible taux d'absorption systémique, une éventuelle interaction systémique avec les vaccinations est improbable. Toutefois, cette interaction n'a pas été étudiée. Par conséquent, il est recommandé d'administrer les vaccins au cours des périodes d'interruption du traitement chez les patients ayant une maladie étendue.
Il n'existe aucune expérience concernant l'utilisation concomitante de traitements immunosuppresseurs de l'eczéma atopique tels que les UVB, UVA, PUVA, l'azathioprine et la ciclosporine A.
PIMÉCROLIMUS n'a pas de pouvoir photocarcinogène chez l'animal . Toutefois, puisque la pertinence de ces données n'est pas connue chez l'homme, l'exposition excessive de la peau aux rayons ultraviolets y compris les lampes solaires ou les traitements par PUVA, UVA ou UVB doit être évitée pendant le traitement par PIMÉCROLIMUS .

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