Propranolol

Les mécanismes d'action potentiels du propranolol dans l'hémangiome infantile prolifératif décrits dans la littérature pourraient inclure divers mécanismes imbriqués les uns aux autres :

• un effet hémodynamique local (vasoconstriction, conséquence classique du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques, et donc diminution de la perfusion de l'hémangiome) ;
• un effet anti-angiogénique (diminution de la prolifération des cellules endothéliales vasculaires, réduction de la néovascularisation et de la formation des tubules vasculaires, réduction de la sécrétion de la Matrix métalloprotéinase-9) ;
• un effet inducteur d'apoptose sur les cellules endothéliales capillaires ;
• une réduction des voies de signalisation de VEGF et bFGF et donc de l'angiogenèse/prolifération.

Effets pharmacodynamiques : Le propranolol est un bêtabloquant caractérisé par trois propriétés pharmacologiques :

• absence d'activité bêtabloquante bêta-1 cardiosélective,
• effet antiarythmique,
• absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).

Chez l'adulte : Absorption et distribution : Le propranolol est presque complètement absorbé après administration orale. Il subit toutefois un effet de premier passage hépatique important et, en moyenne, seulement 25 % environ du propranolol atteint la circulation systémique. La concentration plasmatique maximale est obtenue en 1 à 4 heures environ après administration par voie orale. L'administration d'aliments riches en protéines augmente la biodisponibilité du propranolol d'environ 50 %, sans modification du temps d'obtention de la concentration maximale.Le propranolol est un substrat pour le transporteur d'efflux intestinal P-glycoprotéine (P-gp). Des études suggèrent toutefois que la P-gp n'est pas dose-limitante pour l'absorption intestinale du propranolol dans l'intervalle des doses thérapeutiques habituelles.Environ 90 % du propranolol circulant sont liés aux protéines plasmatiques (albumine et glycoprotéine alpha-1 acide). Le volume de distribution du propranolol est d'environ 4 l/kg. Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et il se retrouve dans le lait maternel.

Biotransformation et élimination : Le propranolol est métabolisé par trois voies principales : hydroxylation aromatique (principalement 4-hydroxylation), N-désalkylation suivie d'une oxydation des chaînes latérales et glucuroconjugaison directe. Les contributions en pourcentage de ces voies au métabolisme total sont respectivement de 42 %, 41 % et 17 %, mais avec une variabilité considérable entre individus. Les quatre métabolites finaux majeurs sont le propranolol glucuronidé, l'acide naphtyloxylactique, l'acide glucuronique et les sulfoconjugués du 4-hydroxypropranolol. Les études in vitro ont indiqué que le CYP2D6 (hydroxylation aromatique), le CYP1A2 (oxydation des chaînes) et, dans une moindre mesure, le CYP2C19 sont impliqués dans le métabolisme du propranolol.Chez les sujets sains, aucune différence concernant la clairance orale ou la demi-vie d'élimination n'a été observée entre les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents du CYP2D6. La demi-vie d'élimination plasmatique du propranolol est comprise entre 3 et 6 heures. Moins de 1 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Population pédiatrique : La pharmacocinétique de doses répétées de 3 mg/kg/jour d'PROPRANOLOL , administrées en 2 prises, a été étudiée chez 19 enfants âgés de 35 à 150 jours lors de l'instauration du traitement. L'évaluation pharmacocinétique a été réalisée à l'état d'équilibre, après 1 ou 3 mois de traitement.

Le propranolol a été rapidement absorbé, la concentration plasmatique maximale étant généralement atteinte 2 heures après l'administration, avec une valeur moyenne correspondante d'environ 79 ng/ml, quel que soit l'âge de l'enfant.

La clairance orale apparente moyenne a été de 2,71 l/h/kg chez les enfants âgés de 65 à 120 jours et de 3,27 l/h/kg chez les enfants âgés de 181 à 240 jours. Une fois corrigés en fonction du poids corporel, les principaux paramètres pharmacocinétiques du propranolol (tels que la clairance plasmatique) déterminés chez les enfants ont été similaires à ceux rapportés dans la littérature pour les adultes.

Le métabolite 4-hydroxypropranolol a été quantifié, l'exposition plasmatique à ce métabolite représentant moins de 7 % de l'exposition à la molécule mère.

Au cours de cette étude pharmacocinétique conduite chez des enfants avec un hémangiome entraînant un risque fonctionnel, un hémangiome dans certaines localisations anatomiques à risque de cicatrices ou de déformations irréversibles, un hémangiome facial étendu, un hémangiome plus petit mais dans des zones exposées à la vue, un hémangiome ulcéré sévère, un hémangiome pédonculé, l'efficacité a également été étudiée à titre de critère secondaire d'évaluation. Le traitement par le propranolol a entraîné une amélioration rapide (en 7 à 14 jours) chez tous les patients et une résolution de l'hémangiome cible a été observée chez 36,4 % des patients dans un délai de 3 mois.

Le blocage de l'effet du sympathique à l'effort (inhibition de la tachycardie) est obtenu avec des concentrations plasmatiques comprises entre 8 et 100 mcg/l (concentrations inhibitrices : CI 50 = mcg/l ; CI 100 = 100 mcg/l).

En tenant compte de la variabilité inter-individuelle élevée des concentrations, un pic plasmatique de 100 mcg/l est obtenu avec 1 à 4 mg/kg/jour chez l'adulte (ou mieux 40 à 60 mg/m² de surface corporelle).

En tenant compte d'un volume de distribution de 300 litres/1,73 m², la dose de 5 mg par voie IV conduit, à l'issue de la phase de distribution (environ 1 heure), à des concentrations plasmatiques d'environ 15 mcg/l, et 10 mg, environ 30 mcg/l.

L'effet d'une injection IV est quasi immédiat (temps de circulation veine myocarde) et explique la nécessité d'une injection IV lente. En tenant compte d'une clairance totale de 900 ml/min/1,73 m², le maintien d'une concentration plasmatique de 1,5 mcg/l, par exemple, sera obtenu, chez l'adulte normal, par une infusion de 12 mcg/l, soit 1,2 ml/min d'une solution faite avec une ampoule à 5 mg dans un flacon de 500 ml.

4 comprimés par jour en 2 prises (160 mg) en moyenne.

Le traitement peut éventuellement être initié par 2 comprimés.

1 à 2 comprimés par jour en plusieurs prises.

1 à 3 comprimés par jour.

Le traitement sera généralement institué à la dose de 160 mg par jour. La posologie sera ensuite adaptée à chaque malade. On se basera en particulier sur la fréquence cardiaque dont la diminution doit être d'environ 25 %.

Le dosage doit être adapté individuellement et la posologie suivante est seulement à titre indicatif: de 0,25 à 0,50 mg/kg 3 à 4 fois par jour. La dose doit être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle. Une dose maximale de 1 mg/kg 4 fois par jour peut être administrée mais ne doit pas excéder 160 mg par jour.

Hypertension artérielle, prophylaxie des crises d'angor d'effort, cardiomyopathie obstructive. Une gélule par jour, prise de préférence le matin, quelle que soit l'indication (pour l'infarctus du myocarde, la migraine et les hémorragies digestives du cirrhotique: cf. infra).

Toutefois, chez certains patients, il pourra être nécessaire d'augmenter la posologie jusqu'à deux gélules par jour. Chez certains hypertendus, on pourra éventuellement associer un autre antihypertenseur ou un diurétique.

Les doses actives pouvant varier d'un malade à l'autre, et des doses inférieures à 160 mg étant le plus souvent efficaces, il conviendra de débuter le traitement par la forme à libération conventionnelle.

Le traitement sera généralement institué à la dose de 160 mg par jour: une gélule à libération prolongée à 160 mg le matin.

La posologie sera ensuite adaptée à chaque malade en utilisant, le cas échéant, le comprimé dosé à 40 mg: on se basera en particulier sur la fréquence cardiaque dont la diminution doit être d'environ 25 %.

Adulte : injection IV très lente de 1 ml (soit 1 mg) par minute sous contrôle de l'ECG et de la tension artérielle.

La dose à ne pas dépasser est de 10 mg (2 ampoules) chez l'adulte éveillé et de 5 mg seulement en cours de l'anesthésie générale.

Enfant : chez l'enfant, l'injection se fera sous réserve des mêmes précautions et les doses seront réduites proportionnellement à la surface corporelle.

Il est souhaitable de ne pratiquer l'injection qu'après administration d'une dose suffisante d'atropine (1 à 2 mg IV).

Les perfusions ne doivent être préparées qu'avec un sérum glucosé ou de sérum physiologique. Les solutions de propranolol doivent toujours être protégées de la lumière.

PROPRANOLOL est indiqué dans le traitement des hémangiomes infantiles prolifératifs nécessitant un traitement systémique :

• Hémangiomes entraînant un risque vital ou fonctionnel.
• Hémangiomes ulcérés douloureux et/ou ne répondant pas à des soins simples.
• Hémangiomes avec un risque de cicatrices permanentes ou de défiguration.

Le traitement doit être instauré chez les enfants âgés de 5 semaines à 5 mois .

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'allaitement.

Les effets indésirables suivants, présentés par fréquence et classe organe ont été rapportés:

Général: asthénie.

Affections cardiovasculaires: bradycardie, refroidissement des extrémités, syndrome de Raynaud.

Troubles du système nerveux central: insomnie, cauchemars.

Troubles digestifs: gastralgies, nausées, vomissements, diarrhées.

Général: sensations vertigineuses.

Système hématopoïétique: thrombocytopénie.

Affections cardiovasculaires: insuffisance cardiaque, ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d'un bloc auriculo-ventriculaire existant, hypotension orthostatique pouvant être associée à une syncope, aggravation d'une claudication intermittente existante.

Troubles du système nerveux central: hallucinations, psychoses, modifications de l'humeur, confusion, impuissance.

Système cutané: purpura, alopécie, éruptions psoriasiformes, exacerbation d'un psoriasis, rash cutané.

Troubles neurologiques: paresthésies.

Vision: sécheresse oculaire, perturbation de la vision

Système respiratoire: un bronchospasme peut survenir chez les patients présentant un asthme ou des antécédents d'asthme, avec parfois une issue fatale.

Système endocrinien: hypoglycémie chez les sujets à risque .

Au niveau biologique: on a pu observer dans de rares cas, l'apparition d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.

Système nerveux: des cas isolés de myasthénie ou d'exacerbation ont été rapportés.

La toxicité des bêtabloquants est une extension de leurs effets thérapeutiques :

• Les symptômes cardiaques de sévérité légère à modérée sont une diminution de la fréquence cardiaque et une hypotension artérielle. Des blocs auriculoventriculaires, des retards de conduction intraventriculaire et une insuffisance cardiaque congestive peuvent se produire en cas de toxicité plus sévère.
• Un bronchospasme peut se développer, en particulier chez les patients asthmatiques.
• Une hypoglycémie peut se développer et les manifestations d'hypoglycémie (tremblement, tachycardie) peuvent être masquées par d'autres effets cliniques de toxicité des bêtabloquants.

Le propranolol est fortement liposoluble et il peut traverser la barrière hémato-encéphalique et provoquer des crises convulsives.

Soutien et traitement : Le patient doit être placé sous monitorage cardiaque et sous surveillance des signes vitaux, de l'état mental et de la glycémie. Des liquides en intraveineux en cas d'hypotension artérielle et de l'atropine en cas de bradycardie doivent être administrés. L'administration de glucagon puis de catécholamines doit être envisagée si le patient ne répond pas de manière appropriée aux liquides en intraveineux. L'isoprotérénol et l'aminophylline peuvent être utilisés en cas de bronchospasme.

Grossesse :Non pertinent.

Allaitement :Mères qui allaitent : cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions.

Fertilité :Bien que certains effets réversibles sur la fertilité des mâles et des femelles aient été rapportés dans la littérature chez des rats adultes recevant de fortes doses de propranolol, l'étude réalisée chez de jeunes animaux n'a pas montré d'effet sur la fertilité .

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas des anti-arythmiques de la classe Ia, des bêta-bloquants, de certains anti-arythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium et des anticholinestérasiques, de la pilocarpine.

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et risque majoré de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) ainsi que de défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou au début de traitement.

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d'autant plus à risque qu'ils empêchent les mécanismes de compensation adrénargique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-mimétiques. En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Ergotisme : quelques cas de spasmes artériels avec ischémie des extrémités ont été observés (addition d'effets vasculaires). Surveillance clinique renforcée, en particulier pendant les premières semaines de l'association.

Augmentation des concentrations plasmatiques de propranolol par inhibition de son métabolisme hépatique, avec majoration de l'activité et des effets indésirables, par exemple : bradycardie importante.

Surveillance clinique accrue et si besoin, adaptation de la posologie du propranolol pendant le traitement par la fluvoxamine et après son arrêt.

Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie. Prévenir le malade et renforcer, surtout en début de traitement, l'auto-surveillance glycémique.

Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne).

Surveillance clinique, ECG et, éventuellement, contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et après l'arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de la lidocaïne.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

Augmentation des concentrations plasmatiques de rizatriptan par diminution de son métabolisme hépatique par le propranolol.

Diminuer la posologie de rizatriptan de moitié en cas de traitement par le propranolol.

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance glycémique.

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et rétention hydrosodée avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens pyrazolés).

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs).

Le bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Diminution des concentrations plasmatiques du propranolol avec réduction de ses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du bêtabloquant (augmentation de son métabolisme hépatique).