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Rasagiline


Rasagiline - il a été montré que la


Rasagiline - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Rasagiline - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
RASAGILINE
Numéro CAS:
136236-51-6
Formule brute:
C12H13N
Nomenclature de l'UICPA:
(1R)-N-prop-2-ynylindan-1-amine

(1R)-N-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine

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Composés chimiques

RASAGILINE
Numéro CAS:
136236-51-6
Formule brute:
C12H13N
Nomenclature de l'UICPA:

(1R)-N-prop-2-ynylindan-1-amine

(1R)-N-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine

BÉSILATE DE RASAGILINE
Dénomination commune internationale:
RASAGILINE MESYLATE
Numéro CAS:
161735-79-1
Formule brute:
C13H17NO3S
Nomenclature de l'UICPA:

methanesulfonic acid;(1R)-N-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine

TARTRATE DE RASAGILINE
Dénomination commune internationale:
RASAGILINE TARTRATE
Numéro CAS:
136236-52-7
Formule brute:
C28H32N2O6
Nomenclature de l'UICPA:

(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(1R)-N-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine

RASAGILINE HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
136236-50-5
Formule brute:
C12H13N.ClH

Rasagiline - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée Française
rasagiline
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Разагилин
Pharmacopée américaine
rasagiline
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
rasagilinum
Pharmacopée chinoise
雷沙吉兰


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé

Pharmacodynamique

Il a été montré que la rasagiline est un inhibiteur sélectif puissant et irréversible de la MAO-B qui pourrait provoquer une augmentation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum. L'augmentation de la concentration de dopamine et l'accroissement consécutif de l'activité dopaminergique sont vraisemblablement responsables des effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.
Le 1-amino-indane, principal métabolite actif, n'est pas un inhibiteur de la MAO-B.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - RASAGILINE - voie orale

Absorption : La rasagiline est rapidement absorbée et atteint sa concentration plasmatique maximale (Cmax) en approximativement 0,5 heure. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de rasagiline est d'environ 36 %. L'alimentation n'affecte pas le Tmax de la rasagiline, bien que la Cmax et l'exposition (ASC) soient diminuées respectivement d'environ 60 % et 20 % lorsque le médicament est administré avec un repas riche en graisses. Dans la mesure où l'ASC n'est pas considérablement modifiée, la rasagiline peut être administrée pendant ou en dehors de repas.
Distribution : Le volume moyen de distribution après une administration intraveineuse unique de rasagiline est de 243 l. La liaison aux protéines plasmatiques après administration orale d'une dose unique de rasagiline marquée au 14C est d'environ 60 à 70 %.
Biotransformation : La rasagiline est métabolisée presque complètement dans le foie avant son excrétion. Le métabolisme de la rasagiline est effectué par deux voies principales : une N-désalkylation et/ou une hydroxylation conduisant à la formation des dérivés : 1-amino-indane, 3-hydroxy-N-propargyl-1-amino-indane et 3-hydroxy-1-amino-indane. Les expérimentations in vitro ont indiqué que les deux voies du métabolisme de la rasagiline sont dépendantes du système du cytochrome P450, la principale isoenzyme participant au métabolisme de la rasagiline étant CYP1A2. La conjugaison de la rasagiline et de ses métabolites est également une voie majeure d'élimination, entraînant la formation de glucuronoconjugués. Les expériences menées ex vivo et in vitro démontrent que la rasagiline n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des principales enzymes CYP450 .
Élimination : Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'élimination se fait principalement par voie urinaire (62,6 %), et secondairement par les fèces (21,8 %), avec une récupération totale de 84,4 % de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1 % de la rasagiline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.
Linéarité/Non-linéarité :La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle de dose compris entre 0,5 et 2 mg chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Sa demi-vie terminale est de 0,6 - 2 heures.
Insuffisance hépatique :Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC et la Cmax ont été respectivement augmentées de 80 % et de 38 %. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC et la Cmax ont été respectivement augmentées de 568 % et de 83 % .
Insuffisance rénale :Les caractéristiques pharmacocinétiques de la rasagiline chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 - 80 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine 30 - 49 ml/min) ont été similaires à celles des sujets sains.
Sujets âgés :L'âge a peu d'influence sur les propriétés pharmacocinétiques de la rasagiline chez les sujets âgés (> 65 ans) .

Indications

Indications - RASAGILINE - usage systémique
RASAGILINE est indiqué chez les adultes dans le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie (sans la lévodopa) ou en association (avec la lévodopa) chez les patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose.

Contre-indications

En association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (y compris les produits médicamenteux et à base de substances naturelles délivrés sans prescription, comme le millepertuis) ou à la péthidine . Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.
Insuffisance hépatique sévère.

Effets indésirables

Effets indésirables - RASAGILINE - usage systémique
Au cours du développement clinique de la rasagiline, au total 1 361 patients ont été traités par la rasagiline soit 3 076,4 patient-années. Au cours des études en double aveugle contrôlées versus placebo, 529 patients ont été traités par la rasagiline à la dose de 1 mg par jour (soit 212 patient-années), et 539 patients ont reçu le placebo (soit 213 patient-années).
Monothérapie
La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo (groupe traité par la rasagiline n = 149, groupe recevant le placebo n = 151).
Les effets indésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % par rapport au placebo figurent en italique. Entre parenthèses est indiquée l'incidence des effets indésirables (en pourcentage de patients) respectivement avec la rasagiline versus le placebo.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Infections et infestations
Fréquent : syndrome grippal (4,7 % vs 0,7 %)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : carcinome cutané (1,3 % vs 0,7 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : leucopénie (1,3 % vs 0 %)
Affections du système immunitaire
Fréquent : réaction allergique (1,3 % vs 0,7 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : diminution de l'appétit (0,7 % vs 0 %)
Affections psychiatriques
Fréquent : dépression (5,4 % vs 2 %), hallucinations (1,3 % vs 0,7 %).
Affections du système nerveux
Très fréquent : céphalées (14,1 % vs 11,9 %)
Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,7 % vs 0 %)
Affections oculaires
Fréquent : conjonctivite (2,7 % vs 0,7 %)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent : vertiges (2,7 % vs 1,3 %)
Affections cardiaques
Fréquent : angine de poitrine (1,3 % vs 0 %)
Peu fréquent : infarctus du myocarde (0,7 % vs 0 %)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : rhinite (3,4 % vs 0,7 %)
Affections gastro-intestinales
Fréquent : flatulences (1,3 % vs 0 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : dermatite (2,0 % vs 0 %),
Peu fréquent : éruption cutanée vésiculobulleuse (0,7 % vs 0 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : douleur musculo-squelettique (6,7 % vs 2,6 %), douleur de la nuque (2,7 % vs 0 %), arthrite (1,3 % vs 0,7 %)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : miction impérieuse (1,3 % vs 0,7 %)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : fièvre (2,7 % vs 1,3 %), malaise (2 % vs 0 %)
En association
La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo (groupe traité par la rasagiline n = 380, groupe recevant le placebo n = 388). Entre parenthèses est indiquée l'incidence des effets indésirables (en pourcentage de patients) respectivement avec la rasagiline et le placebo.
Les effets indésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % versus le placebo figurent en italique.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent : mélanome cutané (0,5 % vs 0,3 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : diminution de l'appétit (2,4 % vs 0,8 %)
Affections psychiatriques
Fréquent : hallucinations (2,9 % vs 2,1 %), rêves anormaux (2,1 % vs 0,8 %)
Peu fréquent : confusion (0,8 % vs 0,5 %)
Affections du système nerveux
Très fréquent : dyskinésie (10,5 % vs 6,2 %)
Fréquent : dystonie (2,4 % vs 0,8 %), syndrome du canal carpien (1,3 % vs 0 %), troubles de l'équilibre (1,6 % vs 0,3 %)
Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,5 % vs 0,3 %)
Affections cardiaques
Peu fréquent : angine de poitrine (0,5 % vs 0 %),
Affections vasculaires
Fréquent : hypotension orthostatique (3,9 % vs 0,8 %)
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleur abdominale (4,2 % vs 1,3 %), constipation (4,2 % vs 2,1 %), nausées et vomissements (8,4 % vs 6,2 %), sécheresse de la bouche (3,4 % vs 1,8 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption cutanée (1,1 % vs 0,3 %)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : arthralgie (2,4 % vs 2,1 %), douleur de la nuque (1,3 % vs 0,5 %).
Investigations
Fréquent : perte de poids (4,5 % vs 1,5 %)
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : chutes (4,7 % vs 3,4 %)
La maladie de Parkinson est associée à des symptômes à type d'hallucinations et de confusion. Au cours du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, ces symptômes ont également été observés chez des patients souffrant de maladie de Parkinson traités par la rasagiline.
Des effets indésirables graves connus ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'ISRS, d'IRSNA, d'antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques avec des inhibiteurs de la MAO. Depuis sa commercialisation, des cas de syndrome sérotoninergique associés à de l'agitation, des confusions, de la rigidité, de la fièvre et des myoclonies ont été notifiés chez des patients traités par antidépresseurs/IRSNA en association avec la rasagiline.
Lors des essais cliniques de la rasagiline, l'utilisation concomitante de fluoxétine ou de fluvoxamine et de rasagiline n'était pas autorisée, mais les antidépresseurs suivants étaient autorisés aux posologies recommandées : amitriptyline ≤ 50 mg/jour, trazodone ≤ 100 mg/jour, citalopram ≤ 20mg/jour, sertraline ≤ 100 mg/jour, et paroxétine ≤ 30 mg/jour. Aucun cas de syndrome sérotoninergique n'a été notifié au cours du développement clinique de la rasagiline dans lequel 115 et 141 patients ont été exposés respectivement, de façon concomitante à la rasagiline et aux tricycliques ou à la rasagiline et aux ISRS/IRSNA.
Depuis sa commercialisation, des cas d'élévation de la pression artérielle ont été rapportés chez les patients traités par rasagiline, dont de rares cas de crises hypertensives associées à l'ingestion d'une quantité inconnue d'aliments riches en tyramine.
Des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l'administration concomitante de médicaments sympathomimétiques et d'inhibiteurs de la MAO.
Depuis sa commercialisation, un cas d'élévation de la pression artérielle a été rapporté chez un patient traité par le vasoconstricteur ophtalmique hydrochlorhydrate de tétryzoline avec de la rasagiline.
Troubles du contrôle des pulsions
Des symptômes tels que : jeu pathologique (compulsion au jeu), augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques. Des troubles similaires incluant des troubles compulsifs, des pensées obsessionnelles et un comportement impulsif, ont été rapportés après la commercialisation de la rasagiline .

Surdosage

Symptômes :Les symptômes rapportés lors de surdosage de la rasagiline à des posologies comprises entre 3 mg et 100 mg ont inclus des états hypomanes, des crises hypertensives et des syndromes sérotoninergiques.Un surdosage peut être associé à une inhibition significative à la fois de la MAO-A et de la MAO-B. Au cours d'une étude à dose unique, des volontaires sains ont reçu 20 mg/jour et au cours d'une étude de 10 jours, des volontaires sains ont reçu 10 mg/jour. Les effets indésirables ont été légers ou modérés et n'ont pas été imputables au traitement par la rasagiline. Au cours d'une étude d'augmentation de dose chez des patients sous traitement au long cours par la lévodopa recevant de la rasagiline à la posologie de 10 mg/jour, il a été notifié des effets indésirables cardiovasculaires (comprenant hypertension et hypotension orthostatique) qui ont disparu après l'interruption du traitement. Ces symptômes s'apparentent à ceux observés avec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.
Prise en charge :Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être mis en œuvre.

Grossesse/Allaitement

Grossesse :Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la rasagiline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction . Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de rasagiline pendant la grossesse.
Allaitement :Les données non cliniques indiquent que la rasagiline inhibe la sécrétion de prolactine, et, par conséquent, peut inhiber la lactation. Il n'a pas été établi si la rasagiline était excrétée dans le lait maternel. L'administration de rasagiline chez la femme qui allaite devra être faite avec précaution.
Fertilité :Il n'existe pas de données sur les effets de la rasagiline sur la fertilité humaine. Les données non cliniques indiquent que la rasagiline n'a aucun effet sur la fertilité.

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