Thioguanine

Des résistances croisées existent entre la thioguanine et la mercaptopurine ; il est dès lors peu probable que les patients qui présentent une tumeur résistante à l'une répondent à l'autre.

Des études avec de la thioguanine radioactive montrent que les pics plasmatiques de radioactivité totale sont atteints 8 à 10 heures après une administration orale puis décroissent lentement. D'autres études utilisant une technique de dosage par HPLC ont montré que la thioguanine est le composé thiopurine majeur présent au moins pendant les 8 premières heures après une administration intraveineuse. Des pics de concentration plasmatique de 61 à 118 nmol/ml peuvent être obtenus après une administration intraveineuse de thioguanine à la dose de 1 à 1,2 g/m² de surface corporelle. Les taux plasmatiques diminuent selon une courbe bi-exponentielle avec des demi-vies d'élimination de 3 et 5,9 heures respectivement.

Après une administration orale de 100 mg/m² de thioguanine, les taux plasmatiques maxima mesurés par HPLC apparaissent entre 2 et 4 heures et vont de 0,03 à 0,94 nmol/ml. Les taux plasmatiques sont diminués par la prise simultanée de nourriture (ainsi que par les vomissements).

Les textes scientifiques de référence comportent peu de données sur la distribution de la thioguanine chez l'homme.

Après l'administration par perfusion intraveineuse constante de 20 mg/m²/h sur 24 heures dans une population pédiatrique atteinte de leucémie aiguë lymphoblastique, la thioguanine se retrouve dans le liquide céphalorachidien (LCR).

In vivo, la thioguanine est rapidement et largement métabolisée dans le foie et les tissus. Les enzymes responsables du métabolisme de la thioguanine sont les suivantes : hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transférase (H(G)PRT), qui convertit la thioguanine en thioguanine monophosphate (6-TGMP), laquelle est encore métabolisée par les kinases (protéines) en espèces réactives : les thioguanine nucléotides (6-TGN) ; TPMT, qui convertit la thioguanine en 6-méthylthioguanine (6-MTG, métabolite inactive) ainsi que la 6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (métabolite inactive), la xanthine oxydase (XDH ou XO) et l'aldéhyde oxydase (AO), qui convertissent également la thioguanine en métabolites inactives. La thioguanine est initialement désaminée par la guanine désaminase (GDA) pour former la 6-thioxanthine (6-TX) qui devient un substrat pour la formation catalysée par la XDH de l'acide 6-thiourique (6-TUA).

La dose exacte et la durée du traitement seront fonction de la nature et de la posologie des autres agents cytotoxiques associés à la prise de THIOGUANINE 40 mg, comprimé sécable.

Chez l'adulte et au sein de la population pédiatrique, des posologies de 60 à 200 mg/m² de surface corporelle par jour (en une à deux prises) ont été utilisées.

Les posologies les plus couramment utilisées au sein de la population pédiatrique sont de 60 à 100 mg/m² de surface corporelle par jour.

THIOGUANINE 40 mg, comprimé sécable a été utilisé chez le sujet âgé souffrant de leucémie aiguë à des doses similaires à celles utilisées chez l'adulte.

La posologie sera diminuée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Les patients traités par de la thioguanine à des doses habituelles et présentant une activité faible voire nulle de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) ont un plus grand risque de présenter une toxicité sévère. D'où la nécessité généralement de diminuer les doses. La dose optimale de départ pour les patients homozygotes présentant un déficit en TPMT n'est néanmoins pas fixée .

La plupart des patients hétérozygotes présentant un déficit en TPMT peuvent tolérer les doses recommandées de thioguanine, mais certains peuvent avoir besoin d'une réduction de leurs doses. Il existe des tests génotypiques et phénotypiques de la TPMT . Il faut envisager de réduire la posologie des patients dont la fonction hépatique est atteinte.

Voie orale

THIOGUANINE 40 mg, comprimé sécable est indiqué dans le traitement des leucémies aiguës myéloïdes et des leucémies aiguës lymphoïdes.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d'association avec :

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués.

Le principal effet toxique est observé sur la moelle osseuse. La toxicité hématologique est souvent plus importante lors d'un surdosage chronique qu'en cas d'ingestion unique de THIOGUANINE 40 mg, comprimé sécable.

Comme il n'existe pas d'antidote spécifique, il sera nécessaire de surveiller étroitement la numération formule sanguine et d'opter pour une prise en charge adaptée qui pourra, selon le cas, nécessiter une transfusion sanguine. La suite de la prise en charge doit respecter les indications cliniques ou les recommandations du centre antipoison national.

En raison de son mécanisme d'action, la thioguanine administrée pendant la grossesse peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fœtus. L'utilisation de THIOGUANINE 40 mg, comprimé sécable doit être évitée autant que possible pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. À chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport aux risques potentiels encourus par l'embryon et le fœtus.

Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception efficace devra être conseillée, si l'un des partenaires est traité par THIOGUANINE 40 mg, comprimé sécable.

Aucune étude n'a démontré le passage de la thioguanine ou de ses métabolites dans le lait maternel.

L'allaitement est néanmoins déconseillé chez les mères traitées par THIOGUANINE 40 mg, comprimé sécable.

Les signes de tératogénicité de THIOGUANINE 40 mg, comprimé sécable chez l'humain sont équivoques. Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception efficace devra être recommandée si l'un des deux partenaires est traité par THIOGUANINE 40 mg, comprimé sécable.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente . Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

Au cours de l'administration concomitante d'autres substances myélotoxiques ou d'une radiothérapie, le risque d'aplasie médullaire est accru.

Dérivés du 5-ASA

Mésalazine, Olsalazine, Sulfasalazine .

Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Allopurinol

L'administration concomitante d'allopurinol pour inhiber la formation d'acide urique ne nécessite pas de réduire la posologie de thioguanine comme c'est le cas avec la mercaptopurine et l'aziathioprine.