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Zanamivir


Zanamivir -


Zanamivir - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Zanamivir - Medzai.net
Zanamivir - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Zanamivir - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
ZANAMIVIR
Numéro CAS:
139110-80-8
Formule brute:
C12H20N4O7
Nomenclature de l'UICPA:
(2R,3R,4S)-3-acetamido-4-guanidino-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid

(2R,3R,4S)-3-acetamido-4-(diaminomethylideneamino)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid

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Composés chimiques

ZANAMIVIR
Numéro CAS:
139110-80-8
Formule brute:
C12H20N4O7
Nomenclature de l'UICPA:

(2R,3R,4S)-3-acetamido-4-guanidino-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid

(2R,3R,4S)-3-acetamido-4-(diaminomethylideneamino)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid

TALO-ZANAMIVIR
Numéro CAS:
179531-57-8
Formule brute:
C12H20N4O7
ZANAMIVIR HYDRATE
Numéro CAS:
551942-41-7
Formule brute:
C12H20N4O7.H2O
ZANAMIVIR DIMER
Formule brute:
C24H36N6O15

Zanamivir - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
zanamivir
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
zanamivir
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
zanamivir hydrate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Занамивир
Pharmacopée américaine
zanamivir
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
zanamivirum
Pharmacopée chinoise
扎那米韦


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • poudre pour inhalation

Pharmacodynamique

Zanamivir est un inhibiteur sélectif de la neuraminidase, une des enzymes de surface du virus de la grippe. In vitro, de très faibles concentrations de zanamivir permettent l'inhibition de la neuraminidase (concentration inhibitrice 50 % (CI50) des souches A et B du virus de la grippe : 0,64 nM - 7,9 nM).
La neuraminidase virale permet la libération des particules virales nouvellement formées à partir de cellules infectées. Cette enzyme virale peut faciliter l'infection des autres cellules en permettant au virus de se propager à travers le mucus jusqu'à leur surface épithéliale. L'inhibition de cette enzyme se traduit par une activité tant in vitro qu'in vivo sur la réplication des virus de la grippe A (incluant tous les sous types connus) et de la grippe B.
Zanamivir est actif au niveau extracellulaire. Il réduit la propagation des virus de la grippe A et B en inhibant la libération des virions grippaux infectieux par les cellules épithéliales des voies respiratoires. La réplication du virus grippal est limitée à l'épithélium de surface des voies respiratoires.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ZANAMIVIR - voie inhalée

Absorption
Les études pharmacocinétiques réalisées chez l'Homme ont mis en évidence une faible biodisponibilité orale absolue du produit (moyenne [extrêmes] = 2% [1 – 5%]). Des études similaires avec zanamivir inhalé par voie orale indiquent qu'environ à 17% de la dose sont absorbés par voie générale. Les pics des concentrations plasmatiques sont atteints généralement en 1 à 2 heures.
La faible absorption du produit se traduit par de faibles concentrations dans la circulation générale. Par conséquent, il n'existe pas d'exposition systémique significative au zanamivir après inhalation orale. Aucune modification de la cinétique du produit après administrations répétées par inhalation orale n'a été observée.
Distribution
Le zanamivir n'est pas lié aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du zanamivir chez l'adulte est approximativement de 16 L, ce qui correspond au volume d'eau extracellulaire. Après inhalation orale, zanamivir se dépose de manière importante, à des concentrations élevées dans l'ensemble des voies respiratoires, libérant ainsi le produit au site de l'infection grippale..
Biotransformation
Zanamivir est éliminé par voie rénale sous forme inchangée et n'induit pas de métabolisme.
Élimination
La demi-vie plasmatique du zanamivir après inhalation orale est comprise entre 2,6 et 5,05 heures. Zanamivir est entièrement éliminé par filtration rénale. Sa clairance totale (comprise entre 2,5 et 10,91/h), est approximativement égale à la clairance rénale. L'élimination rénale est complète en 24 heures.
Insuffisant rénal
La quantité de zanamivir absorbée correspond à environ 4 à 17% de la dose administrée par inhalation orale. Lors d'une étude réalisée chez un groupe de patients insuffisants rénaux sévères, traités par une dose unique de 2 mg en IV, l'imprégnation plasmatique en zanamivir a été 3 à 4 fois supérieure à celle obtenue après inhalation.
Pour la posologie normalement utilisée (10 mg x 2/jour), l'exposition attendue après 5 jours de traitement est 40 fois plus faible que celle tolérée chez les volontaires sains après administration intraveineuse répétée. Étant donné l'importance des concentrations locales, la faible exposition systémique et la tolérance préalablement décrite après expositions élevées, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Insuffisant hépatique
Zanamivir n'est pas métabolisé au niveau hépatique. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Patient âgé
A la dose thérapeutique quotidienne de 20 mg, la biodisponibilité est faible (4 à 17%). Par conséquent, il n'y a pas d'exposition systémique significative des patients sous zanamivir. Il est peu probable qu'une altération quelconque de la pharmacocinétique due à l'âge, ait des conséquences cliniques. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Enfant
Dans le cadre d'une étude en ouvert, de prise unique, les paramètres pharmacocinétiques du zanamivir utilisé sous forme inhalée de poudre sèche (10 mg) (système Diskhaler) ont été évalués chez 16 enfants, âgés de 6 à 12 ans. L'exposition systémique étaitsimilaire à celle observée chez l'adulte avec 10 mg de poudre inhalée, mais la variabilité était grande dans tous les groupes d'âge et plus marquée chez les enfants les plus jeunes. Cinq patients ont été exclus à cause de concentrations sériques indétectables à chaque point ou 1,5 heures après la dose, suggérant une délivrance du médicament inadéquate.

Dosage

Dosage - ZANAMIVIR - voie inhalée
Poudre pour inhalation
Les médicaments administrés par inhalation, par exemple les médicaments anti-asthmatiques, doivent être pris avant l'administration de ZANAMIVIR .
Traitement de la grippe
Le traitement doit débuter dès que possible, dans les 48 heures après l'apparition des symptômes chez l'adulte, et dans les 36 heures après l'apparition des symptômes chez l'enfant.
ZANAMIVIR doit être administré, uniquement par inhalation orale, à l'aide du système Diskhaler. Un récipient unidose doit être utilisé pour chaque inhalation.
La posologie recommandée de ZANAMIVIR pour le traitement de la grippe chez l'adulte et l'enfant à partir de l'âge de 5 ans est de deux inhalations (2 x 5 mg) deux fois par jour pendant 5 jours, soit une dose quotidienne totale inhalée de 20 mg.
Prévention de la grippe
Prophylaxie post - exposition
La posologie recommandée de ZANAMIVIR pour la prévention de la grippe, après un contact étroit avec une personne infectée, est de deux inhalations (2 x 5 mg) une fois par jour pendant 10 jours. Le traitement doit débuter dès que possible et dans les 36 heures suivant le contact avec un sujet infecté.
Prophylaxie saisonnière
La posologie recommandée de ZANAMIVIR pour la prévention de la grippe, pendant une période épidémique est de 2 inhalations (2 x 5 mg) une fois par jour pour une durée allant jusqu'à 28 jours.
Insuffisance rénale ou hépatique : aucune adaptation posologique n'est nécessaire .
Sujet âgé : aucune adaptation posologique n'est nécessaire .

Indications

Indications - ZANAMIVIR - voie inhalée
Traitement de la grippe
ZANAMIVIR est indiqué dans le traitement de la grippe A et B chez l'adulte et l'enfant (≥ 5 ans) présentant les symptômes grippaux typiques, en période de circulation du virus.
Prévention de la grippe
ZANAMIVIR est indiqué dans la prophylaxie post exposition de la grippe A et B chez l'adulte et l'enfant (≥ 5 ans) après contact avec un cas cliniquement diagnostiqué dans l'entourage familial . Dans des situations exceptionnelles, ZANAMIVIR peut être envisagé dans la prophylaxie saisonnière de la grippe A et B pendant une période épidémique (par exemple dans le cas d'une inadéquation entre les souches virales circulantes et vaccinales et en situation pandémique).
ZANAMIVIR n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale. L'utilisation appropriée de ZANAMIVIR dans la prévention grippale doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et la population à protéger.
L'utilisation d'antiviraux pour le traitement et la prévention de la grippe doit prendre en considération les recommandations officielles, l'épidémiologie et l'impact de la maladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients.

Contre-indications

Contre-indiqué chez les patients présentant une allergie aux protéines de lait.

Effets indésirables

Effets indésirables - ZANAMIVIR - voie inhalée
De rares cas de bronchospasme aigu et/ou de diminution grave de la fonction respiratoire ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents de maladie respiratoire (asthme, BPCO) après utilisation de ZANAMIVIR . De très rares cas ont été également observés chez des patients n'ayant aucun antécédent de maladie respiratoire .
Les effets indésirables pouvant être liés au traitement sont listés ci-dessous par système organe et fréquence absolue.
Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire :
Peu fréquent : Réactions de type allergique dont œdème oropharyngé.
Rare : Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, œdème facial.
Affections du système nerveux :
Peu fréquent : des réactions de type vaso-vagal ont été rapportées chez des patients ayant des symptômes grippaux, tels que fièvre et déshydratation, peu après l'inhalation de zanamivir.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : bronchospasme, dyspnée, sensation d'oppression ou constriction au niveau de la gorge.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : éruptions cutanées.
Peu fréquent : urticaire.
Rare : réactions cutanées sévères incluant érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.
Affections psychiatriques et du système nerveux :
Des convulsions et des effets psychiatriques tels qu'une diminution du niveau de conscience, un comportement anormal, des hallucinations et délire ont été rapportés pendant l'administration de ZANAMIVIR chez des patients atteints de grippe. Les symptômes ont été rapportés principalement chez des enfants et adolescents.
Des convulsions et des symptômes psychiatriques ont été également rapportés chez des patients atteints de grippe et ne prenant pas ZANAMIVIR .

Surdosage

Symptômes
Les signes cliniques et symptômes rapportés lors de surdosages de zanamivir inhalé sont similaires à ceux rapportés aux doses thérapeutiques de zanamivir inhalé et / ou ceux de la maladie sous-jacente.
Prise en charge
Le zanamivir ayant un faible poids moléculaire, une faible liaison aux protéines et un faible volume de distribution, il devrait être éliminé par hémodialyse. La prise en charge doit être conforme aux indications cliniques ou aux recommandations du centre antipoison national.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'exposition systémique au zanamivir est faible après administration par inhalation; cependant, aucune information n'existe sur le transfert placentaire du zanamivir chez l'Homme. Il y a une quantité limitée de données (moins de 300 issues de grossesse) concernant l'utilisation du zanamivir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'indiquent aucun effet nocif direct ou indirect par rapport à la toxicité sur la reproduction .
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de ZANAMIVIR pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme soit tel que le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte largement sur le risque possible pour le fœtus.
Allaitement
L'exposition systémique au zanamivir est faible après administration par inhalation ; cependant, aucune information n'existe sur le passage du zanamivir dans le lait maternel humain. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Un choix doit être fait entre l'arrêt de l'allaitement ou l'interruption/abstention du traitement par ZANAMIVIR , en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études chez l‘animal ne montrent aucun effet cliniquement significatif sur la fertilité chez les hommes ou les femmes .

Interactions avec d'autres médicaments

Effet potentiel d'autres médicaments sur zanamivir
Le zanamivir est éliminé par filtration rénale. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont peu probables.
Effet potentiel du zanamivir sur d'autres médicaments
Le zanamivir n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Le zanamivir n'affecte pas non plus les transporteurs rénaux OAT1, 2, 3 et 4, OCT1 et 2, OCT2-A, OCT3 et le transporteur urate hURAT1.L'utilisation du zanamivir pour une durée de 28 jours ne modifie pas la réponse immunitaire du vaccin contre la grippe.

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