Лекарственный препарат или вещество
Заболевания (МКБ)
Стандарты медицинской помощи РФ (Приказы)
MedZai.Net - медицинский справочник















МКБ-10

Коды МКБ-10 заболеваний, в состав терапии которых входит Имбрувика:
C85.7 Другие уточненные типы неходжкинской лимфомы
C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]


Акситиниб (Axitinib)

C22H18N4OS
Противоопухолевое средство, селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VFGFR)-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3, участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. Было показано, что акситиниб обеспечивает мощное иигибирование VEGF-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия. Акситиниб ингибирует фосфорилирование ...

Афатиниб (Afatinib)

C24H25ClFN5O3
Противоопухолевое средство, селективный ингибитор протеинтирозинкиназы. Афатиниб - сильный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ЕгbВ (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbBЗ и ...

Босутиниб (Bosutinib)

C26H29Cl2N5O3
Босутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Босутиниб ингибирует патологическую киназу Вer-Аbl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что босутиниб связывается с киназным доменом Вer-Аbl. Босутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hek. Кроме того, босутиниб ...

Вандетаниб (Vandetanib)

C22H24BrFN4O2
Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGF на in vitro моделях ...

Вемурафениб (Vemurafenib)

C23H18ClF2N3O3S
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы. Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF, приводящих к замене аминокислоты валин в положении 600, происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF ...

Гефитиниб (Gefitinib)

C22H24ClFN4O3
Противоопухолевое средство. Являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.
Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, ...

Дабрафениб (Dabrafenib)

C23H20F3N5O2S2
Препарат представляет собой селективный ингибитор RAF-киназ, также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа. За счет этих свойств препарат ингибирует рост клеток меланомы, которые несут мутацию гена BRAF V600. ...

Дазатиниб (Dasatinib)

C22H26ClN7O2S
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Связывается со многими формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и ...

Ибрутиниб (Ibrutinib)

C25H24N6O2
Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиповым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях ...

Иматиниб (Imatinib)

C29H31N7O
Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.
В ...

Кризотиниб (Crizotinib)

C21H22Cl2FN5O
Противоопухолевое средство, селективный низкомолекулярный ингибитор рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (АLК) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, с-Меt, представителей семейства RTK).
Кризотиниб в зависимой ...

Лапатиниб (Lapatinib)

C29H26ClFN4O4S
Противоопухолевое средство, обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы. Связывается с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor - HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период ...

Милтефосин (Miltefosine)

C21H46NO4P
Противоопухолевое средство для наружного применения. Полагают, что милтефосин ингибирует протеинкиназу C, фосфолипазу C и биосинтез фосфатидилхолина в мембранах опухолевых клеток. ...

Нилотиниб (Nilotinib)

C28H22F3N7O
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.
Обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а ...

Нинтеданиб (Nintedanib)

C31H33N5O4
Нинтеданиб - тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и ß (PDGFR α и ß) и рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует ...

Пазопаниб (Pazopanib)

C21H23N7O2S
Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Активно влияет на многие рецепторы-мишени.
Пазопаниб связывается с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора стволовых клеток, при этом значения ингибирующей концентрации в 50% (IC50) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и ...

Руксолитиниб (Ruxolitinib)

C17H18N6
Ингибитор протеинтирозинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.
Активированные JAK-киназы, воздействуя на ...

Сорафениб (Sorafenib)

C21H16ClF3N4O3
Противоопухолевое средство. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из ...

Сунитиниб (Sunitinib malate)

C22H27FN4O2
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов.
Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов ...

Темсиролимус (Temsirolimus)

C56H87NO16
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR (mammalian Target of Rapamycin)-киназы. Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который, связываясь с mТОR-киназой, подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR приводит ...

Эрлотиниб (Erlotinib)

C22H23N3O4
Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 - рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа, EGFR - рецептор эпидермального фактора роста).
Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. ...


Имбрувика

Название на латинском языке: Imbruvica
Фармацевт. компания: ДЖОНСОН & ДЖОНСОН (Россия)
Действующее вещество: Ибрутиниб (Ibrutinib)
АТХ-классификация: L01XE27 Ибрутиниб
Фармокологический эффект: Противоопухолевое действие

Имбрувика выпускается в следующих лекарственных формах:
  • « Имбрувика » - капс. 140 мг: 90 или 120 шт.

Фармакодинамика препарата Имбрувика

Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тсс, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях метаболизма, связанных с сигнальной активностью антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCRзадействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
Лимфоцитоз
В начале терапии у большинства пациентов (75%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших препарат Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых нескольких недель лечения препаратом Имбрувика (медиана - 1,1 недели), и обычно разрешается с медианой 8,0 и 18,7 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно.
У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (т.е. свыше 400 000/мкл).

Фармакокинетика препарата Имбрувика

Всасывание
Ибрутиниб быстро абсорбируется после пероралыюго приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 1-2 часа. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием с пищей приводит к повышению концентрации ибрутиниба примерно в 2 раза по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).
Распределение
Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека invitroсоставило 97,3 %, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 пг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.
Метаболизм
Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная концентрация дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата. По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.
Выведение
Наблюдаемый клиренс (CL/F) составляет около 1000 л/ч. Период полувыведения ибрутиниба равен 4-6 часам.
После однократного перорального приема [14С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90 % радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80 %) выводилась через кишечник, и менее 10 % - почками.
Неизмененный ибрутиниб составлял около 1 % от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (от 65 лет и старше)
По результатам популяционного анализа фармакокипетики возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Дети (от 18 лет и младше)
Исследований фармакокипетики препарата Имбрувика у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Показания к применению

— для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой;
— для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получивших, по крайней мере, одну линию терапии, или в качестве первой линии терапии у пациентов с делецией 17р или мутацией ТР53 при наличии противопоказаний к химиоиммунотерапии.

Противопоказания

— известная гиперчувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб или вспомогательные компоненты, содержащиеся в лекарственной форме;
— беременность и период грудного вскармливания;
— детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены);
— тяжелые нарушения функции почек;
— тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пыо);
— пациенты на диализе;
— совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum));
— совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.
С осторожностью следует применять у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.
Препарат Имбрувика должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Побочные действия

В данном разделе перечислены побочные действия, расцениваемые как связанные с приемом ибрутиниба по результатам анализа доступной информации. В некоторых случаях причинная связь с приемом ибрутиниба не может быть достоверно установлена. Поскольку клинические исследования проводятся у пациентов с достаточно широким спектром состояний, частоты побочных действий в клинических исследованиях одного препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в исследованиях другого препарата, кроме того, они могут не соответствовать частотам в реальной клинической практике.
Перечисленные ниже побочные действия регистрировались независимо от наличия причинно-следственной связи.
Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев).
Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны
Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею, усталость, тошноту, периферические отеки, одышку, запор, инфекции верхних дыхательных путей, рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию (см. таблицу 2).
Наиболее распространенные нежелательные явления 3/4 степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению, тромбоцитопению, анемию, пневмонию, диарею, боль в животе и фибрилляцию предсердий.
Таблица 2. Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг.
Системно-органный классЧастотаПобочное действие
Инфекции и инвазииОчень частоПневмония
Синусит
Инфекции верхних дыхательных путей
Бактериальные, вирусные и грибковые инфекций
ЧастоИнфекции мочевыводящих путей
Кожные инфекции
Сепсис
Нарушения со стороны крови и лимфатической системыОчень частоНейтропения
Тромбоцитопения
Анемия
ЧастоФебрильная нейтропения
Лейкоцитоз
Лимфоцитоз
Нарушения со стороны метаболизма и питанияОчень частоСнижение аппетита
ЧастоДегидратация
Гиперурикемия
Доброкачественные, злокачественные и иеуточнённые новообразованияЧастоПервичные злокачественные новообразования (рак кожи)
Нарушения со стороны нервной системыОчень частоГоловокружение
Головная боль
Нарушения со стороны органа зренияЧастоНечеткость изображения
Нарушения со стороны сердцаЧастоФибрилляция предсердий
Нарушения со стороны сосудовОчень частоКровотечения Кровоподтеки Петехии
Повышение артериального давления
ЧастоСубдуральная гематома
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейЧастоОстрая почечная недостаточность
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостенияОчень частоОдышка
Носовое кровотечение Кашель
Нарушения со стороны ЖКТОчень частоДиарея
Боль в животе
Рвота
Стоматит
Запор
Тошнота
Диспепсия
ЧастоСухость во рту
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиОчень частоСыпь
ЧастоПанникулит
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной тканиОчень частоСпазмы мышц
Миалгия
Артралгия
Боль в спине
Боль в конечностях
Общие нарушения и реакции в месте введения препаратаОчень частоЛихорадка
Усталость
Астения
Периферические отеки
Травмы, отравления и осложнения процедурОчень частоСклонность к гематомам при ушибах
Серьезные побочные действия
Серьезные побочные действия были отмечены у 60,4% пациентов (возникшие в ходе лечения явления). Серьезные побочные действия, наблюдавшиеся более чем у 2% больных, включали фибрилляцию предсердий (6,3%), пневмонию (5,4%), инфекции мочевыводящих путей (3,6%), боль в области живота (2,7%), субдуральную гематому (2,7%), фебрильную нейтропению (2,7%), острую почечную недостаточность (2,7%), периферические отеки (2,7%) и лихорадку (2,7%). Отмечены единичные случаи лейкостаза.
Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий
Наиболее распространенным побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7%).
Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5% больных.
Пожилые пациенты
Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение артериального давления), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея и дегидратация).
Хронический лимфоцитарный лейкоз
Наиболее распространенные негематологические побочные действия (регистрировавшие с частотой 20% и более) у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением заболевания, которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг, включали диарею, инфекции верхних дыхательных путей, усталость, лихорадку, периферические отеки, артралгию, запор и склонность к гематомам при ушибах (см. таблицу 3).
Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию (см. таблицу 3).
Наиболее частые побочные действия 3/4 степени (>5%) включали нейтропению, пневмонию, тромбоцитопению, повышение артериального давления, фебрильную нейтропению, дегидратацию, фибрилляцию предсердий, усталость, астению, панникулит и синусит.
В таблице 3 представлены побочные действия, возникшие в ходе лечения препаратом Имбрувика, применяемым 1 раз в сутки в дозе 420 мг, и которые были зафиксированы с частотой не менее 10,0% (частота во время лечения) у всех ранее получавших терапию пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом.
Таблица 3. Побочные действия, возникшие в ходе лечения, и отмечавшиеся у, по крайней мере, 10% пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом на фоне терапии ибрутинибом в дозе 420 мг.
Системно-органный классНежелательная реакция
Инфекции и инвазииОчень частоПневмония Синусит
Инфекции верхних дыхательных путей
Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции
ЧастоИнфекции мочевыводящих путей
Бактериемия
Сепсис
Клостридиальная инфекция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системыОчень частоНсйтропения
Тромбоцитопения
Анемия
ЧастоФебрильная нейтропения
Лейкоцитоз
Лимфоцитоз
НечастоЛейкостаз
Нарушения со стороны метаболизма и питанияОчень частоСнижение аппетита
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразованияЧастоПервичные злокачественные новообразования (рак кожи)
Нарушения со стороны нервной системыОчень частоГоловокружение
Головная боль
Нарушения со стороны органа зренияЧастоНечеткость изображения
Нарушения со стороны сердцаЧастоФибрилляция предсердий
Нарушения со стороны сосудовОчень частоПовышение артериального давления
Кровотечения
Кровоподтеки
ЧастоСубдуральная гематома
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостенияОчень частоКашель
Боль в ротоглотке
Нарушения со стороны ЖКТОчень частоДиарея
Рвота
Стоматит
Запор
Тошнота
Диспепсия
ЧастоСухость во рту
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиОчень частоПовышенная склонность к образованию кровоподтеков
Петехии
ЧастоПанникулит
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной тканиОчень частоСпазмы мышц
Артралгия
Общие нарушения и реакции в месте введения препаратаОчень частоЛихорадка
Озноб
Усталость
Астения
Периферические отеки
Травмы, отравления и осложнения процедурОчень частоСклонность к гематомам при ушибах
Серьезные побочные действия
Серьезные побочные действия были отмечены у 52,9% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия, зафиксированные более чем у 2% больных, включали пневмонию (7,8%), фибрилляцию предсердий (5,9%), панникулит (5,9%), синусит (5,9%), бактериемию (3,9%), клостридиальную инфекцию (3,9%), фебрильиую нейтропению (3,9%) и субдуральную гематому (3,9%).
Лейкостаз
Отмечены единичные случаи лейкостаза.
Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий
Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8% больных.
Пожилые пациенты
Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53% были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.

Имбрувика - Способы применения и дозы

Внутрь.
Препарат Имбрувика следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой; открывать, разламывать или разжевывать капсулы запрещается. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком.
Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны составляет 560 мг (четыре капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.
Хронический лимфоцитарный лейкоз
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.
Коррекция дозы
В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрспитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A.
В случае развития или усиления негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить.
После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (то есть будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата Имбрувика в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на одну капсулу (на 140 мг в сутки). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика.

Передозировка

Данные о передозировке препаратом Имбрувика ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

Лекарственные Формы выпуска

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, корпус и крышечка белого цвета, с надписью черными чернилами "ibr 140 mg" на крышечке; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
1 капс.
ибрутиниб140 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 151.4 мг, кроскармеллоза натрия - 23 мг, натрия лаурилсульфат - 14 мг, магния стеарат - 1.6 мг.
Состав оболочки капсул: титана диоксид, желатин.
Состав чернил: Opacode® S-1-17823 (глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), железа оксид черный, n-бутанол, 2-пропанол, аммония гидроксид 28%, пропиленгликоль).
90 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
120 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Взаимодействие препарата Имбрувика с другими препаратами

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A.
Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме
Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.
В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Cmax и AUCo-last) в 29 и 24 раза соответственно. Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3Aне было выявлено значимого увеличения токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A(например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампреиавир, апренитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил). Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.
Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме
В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3A наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90 %.
Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A(например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.
Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба
По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изофсрментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более, чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие препарата Имбрувика с другими лекарственными препаратами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.
По результатам исследований invitroибрутиниб не является субстратом Р-гликопротсина, но выступает в качестве его слабого ингибитора. Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью предотвращения потенциального взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема препарата Имбрувика.

Особые указания

Геморрагические осложнения
Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.
Из исследований II и III фазы препарата Имбрувика исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин и другие антагонисты витамина К не следует применять в сочетании с препаратом Имбрувика. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина Е. При применении препарата Имбрувика у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений. В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.
Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.
Лейкостаз
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.
Инфекции
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям.
Цитопении
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопеиия и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.
Кардиологические явления
Фибрилляция и трепетание предсердий отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений и с фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия фибрилляции предсердий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в том числе ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение) или впервые выявляется одышка. В случае продолжающейся фибрилляции предсердий необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика, и при необходимости провести коррекцию дозы.
Эффекты в отношении интервала QT
В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QTcF(в среднем на 7,5 мсек). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc(например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.
Первичные злокачественные новообразования
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались отдельные случаи возникновения первичных злокачественных новообразований, преимущественно - рак кожи.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
У пациентов, принимающих препарат Имбрувика, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Применение препарата Имбрувика во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Имбрувика у беременных женщин. По результатам исследований у животных, препарат Имбрувика способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.
Препарат Имбрувика не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать применять второй барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Имбрувика, а также в течение 1 месяца после окончания терапии. Если данный препарат применяется во время беременности, или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Имбрувика, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.
Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUCибрутиниба и в 9,5 раз выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг в сутки) сопровождалось увеличением числа пост-имплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/сут и выше (примерно в >5,6 раз выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг в сутки) вызывал снижение массы плода.
Период грудного вскармливания
В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у человека, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.
Фертильность
Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.
Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии препаратом Имбрувика и в течение 3 месяцев после ее завершения.

Имбрувика - применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась. Применение препарата противопоказано.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. Пациенты с сывороточной активностью аспартат-трансаминаз (АСТ/СГОТ) или аланин-трансаминаз (АЛТ/СГПТ) в 3 и более раз превышающей верхнюю границу нормы, исключались из клинических исследований. По предварительным данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени, по без злокачественных новообразований, показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) необходимо начинать терапию с дозы 280 мг и 140 мг соответственно. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Применение у пациентов с нарушениями функции почек

Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Имбрувика (Imbruvica) ДЖОНСОН & ДЖОНСОН (Россия) капсулы

Производители препарата Имбрувика (Imbruvica):
Аналоги препарата Имбрувика:
Нет аналогов препарата
Действующие вещества препарата Имбрувика:

Ибрутиниб (Ibrutinib)

Противоопухолевые препараты
C25H24N6O2
Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиповым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях ...