Фармакодинамика
Быстрое развитие опухоли требует ускоренного роста сосудов, поэтому индикатором роста опухоли является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Афлиберцепт ингибирует ангиогенез, связываясь со всеми типами фактора роста эндотелия сосудов: VEGF-A, VEGF-B и PIGF. Препарат действует по типу "рецептора-ловушки": обладая большей аффинностью к VEGF, чем нативные рецепторы, взаимодействует с этим фактором. После связывания молекул факторов роста эндотелия образуются стабильные инертные комплексы, не обладающие биологической активностью. Тем самым подавляется образование новых сосудов, питающих опухоль.
Рост сосудов является патофизиологической основой развития макулярной дегенерации. В этом случае аналогично используются анти-VEGF препараты, в частности, афлиберцепт. При интравитреальном введении афлиберцепт не оказывает системного действия.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Афлиберцепт при приеме внутрь
Период полуэлиминации (полувыведения) препарата составляет 6 дней. Метаболизм не исследован.
Фармакокинетика - Афлиберцепт при парентеральном введении
Всасывание
В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.
Афлиберцепт вводят пациентам в дозе 4 мг/кг массы тела в/в каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта по отношению к концентрации афлиберцепта, связанного с VEGF.
При рекомендованной дозе 4 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам Css, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1.2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).
Распределение
Vd свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л.
Метаболизм
Т.к. афлиберцепт является белком, исследований его метаболизма не проводилось. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Выведение
Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт, главным образом, связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов.
Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будут постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.
При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T1/2 - 6 дней.
Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.
Линейность/нелинейность элиминации
В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его "мишенью" (эндогенным VEGF), свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
При в/в введении препарата Афлиберцепт в дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг каждые 2 недели 8 пациентам детского возраста с солидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).
Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.
Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и значениях Vd у мужчин и женщин, не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг массы тела.
Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и его Vd, так, у пациентов с массой тела ≥100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.
Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику афлиберцепта.
Официальных исследований по применению препарата Афлиберцепт у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1.5×ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1.5-3×ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменения клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3×ВГН при любых значениях активности ACT).
Официальных исследований по применению препарата Афлиберцепт у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Не обнаружено различий в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Афлиберцепт в дозе 4 мг/кг массы тела.
Дозировка
Дозировка - Афлиберцепт при парентеральном введении
Концентрат для приготовления раствора для инфузий;
Афлиберцепт вводят в/в в виде инфузии в течение 1 ч с последующим применением химиотерапевтического режима FOLFIRI.
Рекомендованная доза препарата Афлиберцепт в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI составляет 4 мг/кг массы тела.
Химиотерапевтическая схема FOLFIRI
В первый день цикла - одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м2 в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м2 в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсным) введением фторурацила в дозе 400 мг/м2, с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 ч.
Циклы химиотерапии повторяют каждые 2 недели.
Лечение препаратом Афлиберцепт следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения
Лечение препаратом Афлиберцепт следует прекратить:
при развитии тяжелых кровотечений; при развитии перфорации стенок ЖКТ; при образовании свища; при развитии гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии; при развитии артериальных тромбоэмболических осложнений; при развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии; при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию); при нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства; при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
По крайней мере, за 4 недели до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Афлиберцепт.
| Отсрочка химиотерапии Зaлтpaп/FOLFIRI |
| Нейтропения или тромбоцитопения | Применение химиотерапевтической схемы Зaлтpaп/FOLFIRI следует отложить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до ≥1.5×109/л и/или количество тромбоцитов в периферической крови не увеличится до ≥75×109/л. |
| Легкие или умеренно выраженные реакции гиперчувствительности (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу и зуд) | Следует временно приостановить лечение до прекращения реакции. В случае необходимости для купирования реакции гиперчувствительности возможно применение ГКС и/или антигистаминных препаратов.В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами. |
| Тяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) | Следует прекратить применение химиотерапевтической схемы Зaлтpaп/FOLFIRI и проводить терапию, направленную на купирование реакции гиперчувствительности. |
| Отсрочка лечения препаратом Зaлтpaп и коррекция его дозы |
| Повышение АД | Следует приостановить применение препарата Афлиберцепт до достижения контроля над повышением АД.При повторном развитии выраженного повышения АД следует приостановить применение препарата до достижения контроля над повышением АД и в последующих циклах снизить дозу препарата Афлиберцепт до 2 мг/кг. |
| Протеинурия | Следует приостановить применение препарата Афлиберцепт при протеинурии ≥2 г/сут, возобновление лечения возможно после уменьшения протеинурии до <2 г/сут.При повторном развитии протеинурии ≥2 г/сут следует приостановить применение препарата Афлиберцепт до уменьшения протеинурии <2 г/сут, и в последующих циклах уменьшить его дозу до 2 мг/кг. |
| Коррекция доз химиотерапии FOLFIRI при ее применении с препаратом Афлиберцепт |
| Тяжелый стоматит и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | Следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. |
| Тяжелая диарея | Следует снизить дозу иринотекана на 15-20%.Если тяжелая диарея развивается повторно, в следующем цикле дополнительно следует снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%.Если тяжелая диарея сохраняется при снижении доз обоих препаратов, следует прекратить применение FOLFIRI.При необходимости можно проводить лечение противодиарейными препаратами и восполнение потерь жидкости и электролитов. |
| Фебрильная нейтропения и нейтропенический сепсис | В последующих циклах следует снизить дозу иринотекана на 15-20%.При повторном развитии в последующих циклах следует дополнительно снизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%.Может быть рассмотрен вопрос о применении Г-КСФ. |
Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в соответствующих инструкциях по применению.
Применение препарата у особых групп пациентов
Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены. В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст 12.9 лет) с солидными опухолями получал препарат Афлиберцепт в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 недели. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет). Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2.5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата Афлиберцепт не требуется.
Официальных исследований по применению препарата Афлиберцепт у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности. Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Официальных исследований по применению препарата Афлиберцепт у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Правила приготовления растворов и проведения инфузии
Препарат следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).
Афлиберцепт не предназначен для введения в стекловидное тело.
Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Афлиберцепт должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.
Разведенные растворы препарата Афлиберцепт следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из следующих материалов:
поливинилхлорид (ПВХ), содержащий диэтилгексилфталат (ДЭГФ); поливинилхлорид, не содержащий ДЭГФ, но содержащий триоктилтримеллитат (ТОТМ); полипропилен; полиэтилен, покрытый изнутри ПВХ; полиуретан.
Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0.2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.
В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Афлиберцепт нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.
Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом
Инфузионный раствор препарата Афлиберцепт должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.
Приготовление раствора для инфузий
Не использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета. Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ). Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мОсм/кг) концентрата препарата Афлиберцепт. Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело. Концентрат препарата Афлиберцепт необходимо развести. Следует извлечь необходимое количество концентрата препарата Афлиберцепт и развести его до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций. Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Афлиберцепт должна находиться в диапазоне 0.6-8 мг/мл. С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Афлиберцепт должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре от 2°С до 8°С и до 8 ч при температуре 25°С.
Утилизация
Флаконы препарата Афлиберцепт предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона иглой, после того как в нее уже вводилась игла.
Показания к применению
Показания к применению - Афлиберцепт при системном применении
Применяется для лечения метастатического колоректального рака, возрастной влажной макулярной дегенерации.
Противопоказания
Тяжелая почечная и печеночная недостаточность. Хроническая сердечная недостаточность. Злокачественная артериальная гипертензия.
Для офтальмологической практики - воспалительные заболевания глаза.
Индивидуальная непереносимость.
Побочные действия
Побочные действия - Афлиберцепт при системном применении
Центральная и периферическая нервная система: утомляемость, головная боль, дисфония.
Система кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.
Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления, тромбоэмболия артериальных сосудов.
Обмен веществ: снижение аппетита, дегидратация, потеря веса.
Мочевыделительная система: протеинурия, нефротический синдром.
При местном применении в офтальмологической практике отмечены случаи кровоизлияний под конъюнктиву.
Аллергические реакции.
Передозировка
Не отмечена.
Антидот отсутствует, лечение симптоматическое.
Беременность и Лактация
Рекомендации по Food and Drug Administration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) - категория D - не применяется. Нет данных о попадании препарата в грудное молоко - во время лактации внутривенное введение афлиберцепта противопоказано.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Клинически значимых взаимодействий не описано.
Русский
Français
