Фелбамат

Принадлежит к группе карбаматов. Фелбамат представляет собой противосудорожное средство, используемое при лечении эпилепсии.

Фелбамат был предложен с уникальным двойным механизмом действия в качестве позитивного модулятора рецепторов ГАМКА и в качестве блокатора рецепторов NMDA, особенно изоформ, содержащих субъединицу NR2B. Хотя очевидно, что фентамат действительно вызывает фармакологическое ингибирование рецепторов NMDA, актуальность блокады рецепторов NMDA как стратегии лечения эпилепсии человека подвергается сомнению. Таким образом, важность воздействия фелбамата на рецепторы NMDA для его терапевтического действия при эпилепсии неясна.

После перорального приема 14C фелбамата здоровым добровольцам примерно 90% каждой дозы выводится с мочой и менее 5% - с фекалиями. Абсолютная системная биодоступность не изучена. Таким образом, фелбамат хорошо всасывается. Пища не влияет на скорость и степень всасывания фелбамата.

Биотрансформация и выведение

Сравнение AUC показало, что более 85% радиоактивности плазмы соответствовало фелбамату в неизмененном виде.

Помимо неизмененного фелбамата, в моче могут быть идентифицированы следующие метаболиты: п-гидроксифелбамат, 2-гидроксифелбамат, монокарбаматные производные фелбамата и полярные метаболиты фелбамата (особенно конъюгированные производные).

Исследования однократных и многократных доз, проведенные у здоровых субъектов и пациентов с эпилепсией, показали, что Tmax появляется через 2-6 часов после приема. Конечный период полувыведения фелбамата составляет от 15 до 23 часов.

После однократного или многократного перорального введения здоровым мужчинам фелбамат показал линейную кинетику для доз до 3600 мг / день, причем Cmax и AUC линейно увеличивались с дозой.

У человека от 22 до 25% фелбамата связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.

Контролируемые клинические испытания показали, что средние эффективные концентрации продукта в плазме составляют от 32 до 82 мкг / мл. В исследовании синдрома Леннокса-Гасто эффект на атонические припадки наблюдался, начиная с концентрации в плазме 18 мкг / мл. Уровни фелбамата до 137 мкг / мл наблюдались у некоторых пациентов, получавших лечение в рекомендованном диапазоне доз, без опасений по поводу безопасности.

Фелбамат и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барьер.

Пациенты с почечной недостаточностью

В фармакокинетическом исследовании однократной дозы клиренс и выведение фелбамата были снижены, а период полувыведения увеличивался со степенью почечной недостаточности. AUC фелбамата у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин была увеличена примерно на 100% по сравнению с таковой у субъектов в контрольной группе.

Фелбамат следует применять только под наблюдением невролога или педиатра, имеющего опыт лечения эпилепсии.

Дозировка для взрослых и подростков от 14 лет.

В сочетании с другими противоэпилептическими средствами: прием фелбамата в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или вальпроевой кислотой может увеличить частоту их соответствующих побочных эффектов.

Рекомендуемая начальная доза для фелбамата составляет от 600 мг до 1200 мг/день в 2 или 3 приема. У пациентов, которые уже лечились карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и/или вальпроевой кислотой, при введении фелбамата дозировка этих продуктов должна быть уменьшена на 20-30%. Затем суточная доза фелбамата может быть увеличена с шагом от 600 до 1200 мг с интервалами приблизительно в одну неделю, до максимальной дозы 3600 мг/день в 3-4 приема.

Может потребоваться корректировка дозировки карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала и вальпроевой кислоты в связи с увеличением дозировки фелбамата. Тем не менее, лекарственные взаимодействия зависят от дозы и могут изменяться у разных людей.

Следовательно, любая корректировка дозы сопутствующих ПЭП должна основываться не только на стабильных уровнях в плазме, но и на клинических наблюдениях.

Детям от 4 до 11 лет и подросток от 12 до 14 лет.

В сочетании с другими противоэпилептическими средствами: прием фелбамата в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или вальпроевой кислотой может увеличить частоту их соответствующих побочных эффектов.

Рекомендуемая начальная доза для фелбамата составляет от 7,5 мг/кг/день до 15 мг/кг/день в 2 или 3 приема. У пациентов, уже получавших карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и / или вальпроевую кислоту, при введении фелбамата дозировка этих продуктов должна быть уменьшена на 20-30%. Затем суточная доза фелбамата может быть увеличена с шагом 7,5 мг/кг до 15 мг/кг с интервалами не менее одной недели, максимум до 45 мг/кг/день (не более 3600 мг/кг/день) вводят в 3-4 приема. В зависимости от увеличения дозировки фелбамата может потребоваться корректировка дозы карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала и / или вальпроевой кислоты. Тем не менее, лекарственные взаимодействия зависят от дозы и зависят от индивидуума.

Следовательно, любая корректировка дозы сопутствующих ПЭП должна основываться не только на стабильных уровнях в плазме, но и на клинических наблюдениях.

Безопасность и эффективность фелбамата у детей в возрасте до 4 лет не установлены.

Ограниченные клинические данные о применении фелбамата пациентам старше 65 лет не указывают на необходимость ограничения использования продукта в этой группе населения. Однако в целом у пожилых людей коррекцию дозировки следует проводить с осторожностью.

Дозировка для пациентов с почечной недостаточностью: у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин начальные дозы фелбамата следует уменьшить вдвое, а затем с осторожностью повысить.

Дозировка для пациентов с нарушением функции печени: Фелбамат не следует применять пациентам с нарушением функции печени (в анамнезе) из-за риска гепатотоксичности.

Он используется для лечения парциальных приступов (с генерализацией и без нее) у взрослых и парциальных и генерализованных приступов, связанных с синдромом Леннокса-Гасто, у детей. Однако повышенный риск потенциально смертельной апластической анемии и / или печеночной недостаточности ограничивает применение препарата.

Побочные реакции включают снижение аппетита, рвоту, бессонницу, тошноту, головокружение, сонливость и головную боль. Многие пациенты сообщают о повышенной настороженности при приеме препарата. Два редких, но очень серьезных эффекта включают апластическую анемию и тяжелое поражение печени. Риск апластической анемии составляет от 1: 3600 до 1: 5000, из которых 30% случаев заканчиваются летальным исходом. Риск поражения печени составляет от 1:24 000 до 1:34 000, из которых 40% случаев заканчиваются летальным исходом.