Филграстим

Г-КСФ. Иммуномодулятор. Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок. Регулирует продукцию функциональных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Вызывает заметное повышение нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов.

Vd составляет около 150 мл/кг. Не кумулирует.

T1/2 составляет около 3.5 ч, клиренс - около 0.6 мл/мин/кг.

При подкожном и внутривенном введении наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией Филергима в сыворотке крови. После подкожного введения рекомендованных доз концентрации в сыворотке крови сохранялись выше 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Vd в крови составляет приблизительно 150 мл/кг. T1/2 препарата из сыворотки крови составляет примерно 3.5 ч, клиренс приблизительно 0.6 мл/кг/мин.

П/к или в виде коротких в/в инфузий (в течение 30 мин), ежедневно до тех пор пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Препарат разводят в 5% растворе декстрозы. Предпочтителен п/к путь введения. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Стандартные схемы цитотоксической терапии: по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки. Первую дозу препарата вводят не ранее чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии. Длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность терапии может увеличиваться до 38 дней, в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1 тыс./мкл. После миелоаблятивной терапии с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга: п/к или в/в инфузионно (в 20 мл 5% раствора декстрозы). Начальная доза - 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки в/в капельно или в течение 30 мин или 24 ч или путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корректируют в зависимости от динамики числа нейтрофилов. Если число нейтрофилов превышает 1 тыс./мкл в течение 3 дней подряд, дозу уменьшают до 0.5 млн ЕД/кг/сут; затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1 тыс./мкл в течение 3 дней подряд, препарат отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1 тыс./мкл, дозу вновь увеличивают в соответствии с приведенной схемой. Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблятивной терапией с последующей трансфузией ПСКК: по 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки путем непрерывной 24-часовой п/к инфузии или п/к инъекции 1 раз в сутки в течение 6 дней подряд. Рекомендуется проводить 3 лейкафереза подряд на 5-й, 6-й и 7-й дни. Мобилизация ПСКК после миелосупресиивной терпии: по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с менее 500 до 5 тыс./мкл. Пациентам, не получавшим химиотреапии, бывает достаточно одного сеанса лейкафереза. В др. случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза. Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации: п/к 1 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 дней обеспечивает число CD34+ 4 млн/кг. Тяжелая хроническая нейтропения: ежедневно п/к, однократно или за несколько введений. При врожденной нейтропении начальная доза - 1.2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут; при идиопатической или периодической нейтропении - по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут до стабильного повышения числа нейтрофилов более 1500/мкл. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого состояния, при этом требуется длительное ежедневное введение. Через 1-2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или сократить на 50%, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 нед можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10 тыс./мкл. При тяжелых инфекциях можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдался при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 24 мкг/кг/сут. Нейтропения при ВИЧ-инфекции: начальная доза - 0.1-0.4 млн ЕД (1-4 мкг)/кг/сут однократно, п/к до нормализации числа нейтрофилов. Максимальная суточная доза - 10 мкг/кг. Нормализация числа нейтрофилов наступает обычно через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза - 300 мкг/сут 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме. Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания числа нейтрофилов более 2 тыс./мкл. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Рекомендации по дозировке у детей такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную химиотерапию. Если препарат разводится до концентрации менее 1.5 млн ЕД (15 мкг)/мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл (например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата менее 30 млн ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина человека). Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 0.2 млн ЕД (2 мкг)/мл.

Нейтропения (в т.ч. у больных, получающих цитостатические ЛС по поводу немиелоидных злокачественных новообразований); сокращение продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; стойкая нейтропения у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); мобилизация периферических стволовых клеток (в т.ч. после миелосупрессивной терапии); нейтропения (наследственная, периодическая или идиопатическая— число нейтрофилов ниже или равно 500 клеток/мкл) и тяжелые или рецидивирующие инфекции (в анамнезе) в последние 12 мес.

Гиперчувствительность, тяжелая врожденная нейтропения при аномальной цитогенетике (синдром Костманна), увеличение доз цитотоксических химиотерапевтических средств выше рекомендованных, печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 1 года.

Гематологические: выраженный лейкоцитоз, увеличение количества лейкоцитов в периферической крови, тромбоцитопения, анемия, носовые кровотечения, лейкоз, миелодиспластический синдром.

Менее чем у 5 % больных, получавших филграстим в дозе 3 мкг/кг в сутки и более, количество лейкоцитов увеличивалось до 100×109/л и более. Каких-либо побочных эффектов, связанных с этим, не отмечено.

Учитывая возможный риск, связанный с развитием тяжелого лейкоцитоза, во время лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: преходящая наджелудочковая аритмия, транзиторное снижение АД, веноокклюзионная болезнь.

Со стороны дыхательной системы: инфильтраты в легких, приводящие к дыхательной недостаточности и респираторный дистресс-синдром взрослых, кашель, интерстициальная пневмония.

Возможно усиление легочной токсичности при комбинировании филграстима с блеомицином и циклофосфамидом. В двух контролируемых исследованиях не было показано повышение частоты развития легочной токсичности при комбинировании колониестимулирующих факторов с блеомицином. Возможно усиление легочной токсичности при комбинировании с другими цитостатическими средствами.

Со стороны ЖКТ: анорексия, мукозит, боли в грудной клетке и горле, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, протеинурия, гематурия, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Дерматологические: боли или покраснение в месте подкожной инъекции, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия, нейтрофильный экзокринный гидраденит, васкулит, кожные высыпания, алопеция.

Гиперчувствительность: аллергические или анафилактические реакции. Пациенты, гиперчувствительные к белкам Escherichia coli, могут быть гиперчувствительны к филграстиму.

Со стороны репродуктивной системы: при введении крысам обоего пола в дозах, превышающих 500 мкг/кг в сутки, не влияет на фертильность.

Канцерогенность (мутагенность): исследования канцерогенности филграстима не проводились. Не мутагенен в бактериальных тестах с метаболической активацией и без нее.

Прочие: спленомегалия, гепатомегалия, артралгии, миалгии, остеопороз и снижение минеральной плотности костной ткани, острый подагрический артрит, боли в костях, головная боль, утомляемость, слабость, повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ, γ-глутамилтранспептидазы в крови, преходящая гипогликемия (после приема пищи), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (описано два случая), субретинальные кровоизлияния с необратимой потерей зрения (описан один случай), реактивация ревматоидного артрита и псевдоподагры.

Описаны редкие случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, некоторые из которых фатальны. При возникновении болей в левом подреберье и/или области левого плеча во время применения филграстима необходимо обследование для диагностики спленомегалии и разрыва селезенки.

Боли в костях, невыраженные или умеренные, обычно купируются ненаркотическими анальгетиками или самопроизвольно в течение нескольких часов после отмены колониестимулирующих факторов, но могут также проходить самопроизвольно при продолжении лечения. В некоторых случаях боли могут быть сильными и требовать назначения наркотических средств. Как правило, они обусловлены расширением костного мозга и развиваются за 1-3 дня до восстановления его состава и увеличения количества нейтрофилов в периферической крови.

У онкологических пациентов, получающих филграстим на фоне миелосупрессивной терапии, рекомендуется избегать риска чрезмерного лейкоцитоза; следует отменить филграстим, если абсолютное число нейтрофилов превышает 10000/мм3. В клинических испытаниях филграстима у онкологических больных, получающих миелосупрессивную химиотерапию, менее чем у 5% пациентов отмечался лейкоцитоз с количеством лейкоцитов >100000/мм3. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. В течение 1–2 дней после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50%, с возвратом к норме через 1–7 дней.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований не проведено, безопасность для беременных женщин не установлена).

В исследованиях на кроликах показано, что филграстим вызывает побочные эффекты у беременных крольчих при приеме его в дозах, в 2–10 раз превышающих дозу для человека. При введении кроликам филграстима в дозах 80 мкг/кг/сут наблюдалась повышенная частота выкидышей и эмбриолетальности. Филграстим, введенный беременным крольчихам в дозах 80 мкг/кг/сут в период органогенеза, приводил к урогенитальным кровотечениям, снижению потребления пищи, повышению фетальной резорбции, аномалиям развития, снижению массы тела, числа жизнеспособных детенышей. Внешние аномалии не наблюдались у плодов самок, получавших дозы 80 мкг/кг/сут.

Исследования у беременных крыс при ежедневных в/в инъекциях в период органогенеза при уровне доз до 575 мкг/кг/сут не выявили признаков летальности, тератогенности или поведенческих эффектов у потомства.

Категория действия на плод по FDA— C.

Применять у кормящих матерей не рекомендуется (неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко).

Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать филграстим в интервале за 24ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется. Предварительные данные по небольшому числу больных, одновременно получавших филграстим и 5-фторурацил, показывают, что тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических испытаниях не исследовалась.