Фосфомицин

Антибиотик широкого спектра действия. Механизм действия связан с подавлением первого этапа синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Являясь структурным аналогом фосфоэнола пирувата, вступает в конкурентное взаимодействие с ферментом N-ацетил-глюкозамино-3-o-энолпирувил-трансферазой, в результате этого происходит специфическое, избирательное и необратимое ингибирование этого фермента.

Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae; грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis).

Фосфомицин быстро всасывается из ЖКТ при пероральном приеме. В организме диссоциирует на фосфомицин и трометамол. Последний не обладает антибактериальными свойствами. Биодоступность разовой пероральной дозы 3.0 г составляет от 34% до 65%. C_max в плазме наблюдается через 2-2.5 ч (T_max) после перорального приема и составляет 22-32 мг/л.

Фосфомицин не связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме, накапливается в моче. При пероральном приеме разовой дозы 3.0 г в моче достигается высокая концентрация антибиотика (от 1053 до 4415 мг/л), на 99% бактерицидная для большинства обычных возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Минимальная ингибирующая концентрация фосфомицина для этих возбудителей составляет 128 мг/л и поддерживается в моче на протяжении 24-48 ч, что предполагает однодневный курс лечения с однократным введением препарата.

Т_1/2 из плазмы крови равен 4 ч. 90% фосфомицина выводится почками в неизменном виде с созданием высоких концентраций в моче. Около 10% принятой дозы препарата выводится через кишечник в неизменном виде.

У пациентов с умеренно сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин), включая возрастные физиологические снижения функции почек (лица пожилого возраста), Т_1/2 фосфомицина удлиняется, но концентрация в моче остается на терапевтическом уровне.

Распределение Через 15 мин после в/в введения препарата в дозе 500 мг и 1 г концентрация фосфомицина в сыворотке крови составляет 28 мг/л и 46 мг/л, соответственно; через 1 ч они снижаются вдвое. При медленной (в течение 30-40 мин) инфузии больших доз препарата (4 г каждые 6 ч) Cmax составляет более 250 мг/л. В интервалах между введениями содержание фосфомицина в плазме не отмечается менее 20 мг/л. Связывание фосфомицина с белками плазмы крови низкое - 1%. Благодаря низкой молекулярной массе, фосфомицин хорошо распределяется во многих органах и тканях организма. Бактерицидные концентрации определяются в ткани легкого, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, желчи, подкожно-жировой клетчатке, мышцах, костях, синовиальной жидкости, тканях глаза, эндокарде клапанов сердца. Быстро проникает через ГЭБ. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости значительно возрастает при воспалении мозговых оболочек. Проникает и накапливается в клетках-фагоцитах (нейтрофилах и макрофагах). Проходит через плаценту. В малых концентрациях выделяется с грудным молоком. Выведение Т1/2 составляет, в среднем, 1.5-2 ч у взрослых и от 0.69 до 1.04 ч, в зависимости от дозы, - у детей. Основной путь выведения фосфомицина - почечный (90-100% от введенной дозы в течение суток). С мочой выводится активная форма препарата. Небольшая часть введенного антибиотика выводится с желчью, однако этот путь элиминации не имеет существенного значения. Фосфомицин может быть легко удален из плазмы при гемодиализе.

Фосфомицин применяют однократно, натощак, за 2-3 ч до или после приема пищи, предпочтительно перед сном, предварительно опорожнив мочевой пузырь.

Содержимое пакета растворяют в 1/4 стакана воды.

Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначают в суточной дозе 3.0 г, детям в возрасте от 5 до 12 лет - в суточной дозе 2.0 г.

Курс лечения составляет 1 день.

Для профилактики инфекций мочевыводящих путей при хирургическом вмешательстве, диагностических процедурах указанная выше доза принимается 2 раза - за 3 ч до вмешательства и через 24 ч после него.

Препарат вводят в/в.

Средняя доза Фосфомицина у взрослых составляет 2-4 г, которые вводят каждые 6-8 ч.

У детей, начиная с периода новорожденности, Фосфомицин вводят из расчета 200-400 мг/кг массы тела/сут. Суточную дозу делят на 3 введения; интервалы между введениями составляют 8 ч.

У больных с почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, требуется коррекция режимов введения Фосфомицина.

Клиренс креатинина Доза/кратность введения 50-90 мл/мин 2-4 г каждые 6-8 ч 30-50 мл/мин 2-4 г каждые 12 ч 10-30 мл/мин 2-4 г каждые 24 ч < 10 мл/мин 2-4 г каждые 48 ч Больным, находящимся на гемодиализе, вводят по 2-4 г после каждой процедуры диализа.

Правила приготовления растворов и введения

Для в/в струйного введения 2 г Фосфомицина растворяют в 20 мл воды для инъекций (10 мл растворителя на 1 г препарата). Вводят медленно в течение 5 мин (рекомендуемый режим дозирования - 2 г каждые 6-8 ч).

Для быстрой в/в инфузии 4 г Фосфомицина растворяют в 20 мл воды для инъекций; получившийся раствор добавляют в 100-250 мл совместимой инфузионной среды. Вводят в течение 0.5-1 ч (рекомендуемый режим дозирования - 4 г каждые 6-8 ч).

Для длительного капельного введения 4 г (в некоторых клинических случаях - 8 г) Фосфомицина растворяют в 20 мл воды для инъекций. Полученный раствор добавляют в 250-500 мл совместимой жидкости для инфузий и вводят в течение 1-3 ч (рекомендуемый режим - 4 г каждые 6-8 ч).

При растворении Фосфомицина возможна экзотермическая реакция.

Совместимые инфузионные жидкости: 0.9% раствор натрия хлорида (физиологический раствор), 5% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера, раствор Рингера с лактатом.

Для перорального применения: инфекции мочевыводящих путей, вызываемые чувствительными микроорганизмами: цистит (острый и рецидивирующий), бактериальный неспецифический уретрит, бессимптомная массивная бактериурия у беременных, профилактика и лечение инфекции при хирургических вмешательствах и трансуретральных диагностических исследованиях.

Для парентерального применения: инфекции различной локализации, вызываемые чувствительными микроорганизмами, в т.ч. с множественной лекарственной резистентностью: септицемия, бронхит, бронхиолит, бронхоэктатическая болезнь, острая и хроническая пневмония, абсцедирующая пневмония и гнойный плеврит, пиоторакс, перитонит, пиелонефрит, цистит, аднексит, инфекции малого таза, параметрит, бартолинит. При тяжелом течении инфекций применяют в комбинации с другими антибиотиками (чаще с бета-лактамными).

Гиперчувствительность, выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10мл/мин).

При приеме внутрь

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (10,3%), головокружение (2,3%), слабость (1,7%); <1%— инсомния, сонливость, мигрень, нервозность, парестезия, недомогание.

Со стороны органов ЖКТ: диарея (10,4%), тошнота (5,2%), диспепсия (1,8%); <1%— анорексия, запор, сухость во рту, рвота, метеоризм.

Прочие: вагинит (7,6%), ринит (4,5%), дисменорея (2,6%), фарингит (2,5%), боль нелокализованная (2,2%), боль в животе (2,2%), боль в спине (3,0%), кожная сыпь (1,4%); <1%— дизурия, лихорадка, гриппоподобный синдром, гематурия, инфекция, лимфаденопатия, нарушение менструального цикла, миалгия, зуд.

При парентеральном введении

Со стороны нервной системы и органов чувств: <0,1— парестезия, головокружение, судороги (при применении высоких доз), головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): дискомфорт в груди, ощущение сдавления в грудной клетке, сердцебиение, панцитопения, агранулоцитоз, анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, флебит, болезненность по ходу вены.

Со стороны органов ЖКТ: 0,1–5,0%— нарушение функции печени, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, гипербилирубинемия, диарея; <0,1%— псевдомембранозный колит, желтуха, стоматит, тошнота, рвота, абдоминальная боль, анорексия.

Аллергические реакции: <0,1%— анафилактический шок, эритема, крапивница, зуд кожи.

Прочие: <0,1–5,0%— экзантема, болезненность в месте введения; <0,1%— кашель, бронхоспазм, нарушение функции почек, в т.ч. повышение концентрации мочевины в плазме крови, протеинурия, снижение или повышение концентрации Na+ и K+, жажда, лихорадка, периферические отеки, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Лечение: обильное питье (для увеличения диуреза), симптоматическая терапия.

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований по применению во время беременности не проводилось, следует учитывать способность фосфомицина проникать через плаценту).

Категория действия на плод по FDA— B.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Метоклопрамид уменьшает концентрацию фосфомицина в сыворотке и моче.