Фармакодинамика
Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиповым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях метаболизма, связанных с сигнальной активностью антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in viiro.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - Ибрутиниб при приеме внутрь
Всасывание
Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 1-2 часа. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг*ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием с пищей приводит к повышению концентрации ибрутиниба примерно в 2 раза по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).
Распределенне
Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in viiro составило 97,3 %, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 иг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.
Метаболизм
Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная концентрация дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата. По результатам исследований ш vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинестический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.
Выведение
Наблюдаемый клиренс (CL/F) составляет около 1000 л/ч. Период полувыведения ибрутиниба равен 4-6 часам.
После однократного перорального приема [14С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками.
Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (от 65 лет и старше)
По результатам популяционного анализа фармакокинетики возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Дети (от 18 лет и младше)
Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов младше 18 лет не проводилось.
Пол
Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Пациенты с нарушением функции почек
Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся Eia диализе.
Пациенты с нарушением функции печени
Ибрутиниб метаболизируется в печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, при применении препарата Имбрувика в дозе 140 мг, предварительные данные показывают увеличение концентрации ибрутиниба в крови в 4, 8 и 9 раз при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3,0%, 3,8%) и 4.8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%, Концентрация несвязанного ибрутиниба увеличивает примерно в 4,9 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Дозировка
Дозировка - Ибрутиниб при приеме внутрь
Капсулы;
Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая стаканом воды; открывать, разламывать или разжевывать капсулы запрещается. Не допускается запивать препарат Ибрутиниб грейпфрутовым соком.
Препарат Ибрутиниб следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны
Рекомендуемая доза препарата Ибрутиниб для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны составляет 560 мг (4 капс. по 140 мг) 1 раз/сут.
Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемия Вальденстрема
Рекомендуемая доза препарата Ибрутиниб для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и макроглобулинемия Вальденстрема составляет 420 мг (3 капс. по 140 мг) 1 раз/сут.
Рекомендуемая доза препарата Ибрутиниб для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза при применении в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (которые принимаются каждые 28 дней продолжительностью вплоть до 6 циклов) составляет 420 мг (3 капс. по 140 мг) 1 раз/сут. Дополнительная информация о бендамустине и ритуксимабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.
Коррекция дозы
В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза перевешивает вероятный риск, следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A.
В случае развития или усиления негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Ибрутиниб следует приостановить.
После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (то есть будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата Ибрутиниб в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 1 капсулу (на 140 мг/сут). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Ибрутиниб. Рекомендуемые коррекции дозы для данных проявлений токсичности описаны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Ибрутиниб
| Эпизод токсичности | Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны | Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема |
| Первый | Возобновить терапию в дозе 560 мг/сут | Возобновить терапию в дозе 420 мг/сут |
| Второй | Возобновить терапию в дозе 420 мг/сут | Возобновить терапию в дозе 280 мг/сут |
| Третий | Возобновить терапию в дозе 280 мг/сут | Возобновить терапию в дозе 140 мг/сут |
| Четвертый | Отменить препарат Ибрутиниб |
Пропуск дозы
Если очередная доза препарата Ибрутиниб не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.
Дети и подростки (от 18 лет и младше)
Безопасность и эффективность препарата Ибрутиниб у детей не оценивалась.
Пациенты с нарушением функции почек
Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Ибрутиниб участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (КК более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени
Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг/сут (2 капсулы). Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 140 мг/сут (1 капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Ибрутиниб у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).
Показания к применению
Показания к применению - Ибрутиниб при системном применении
Препарат показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклсточной лимфомой.
Препарат показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получивших, по крайней мере, одну линию терапии, или в качестве первой линии терапии у пациентов с делецией 17р или мутацией ТР53 при наличии противопоказаний к химиоиммунотерапии.
Противопоказания
•известная гиперчувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб или вспомогательные компоненты, содержащиеся в лекарственной форме;
•беременность и период грудного вскармливания;
•детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены);
•тяжелые нарушения функции почек;
•тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
•пациенты на диализе;
•совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum));
•совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.
Побочные действия
Побочные действия - Ибрутиниб при системном применении
Данные о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (≥20%) являются: нейтропения, анемия, диарея, скелетно-мышечная боль, инфекции верхних дыхательных путей, кровоподтеки, сыпь, рвота и лихорадка. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами степени 3 и 4 (≥5%) являются: анемия, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения.
Побочные действия, связанные с терапией, проводимой по показанию лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 2. Побочные действия, связанные с терапией, у пациентов, получавших терапию ибрутинибом по показанию лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период
| Системно-органный класс | Частота | Побочное действие |
| Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония*Инфекции верхних дыхательных путейИнфекции мочевыводящих путейСинусит*Инфекции кожи* |
| Часто | Сепсис |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | НейтропенияТромбоцитопенияАнемия |
| Часто | Фебрильная нейтропенияЛейкоцитозЛимфоцитоз |
| Нечасто | Лейкостаз |
| Со стороны метаболизма и питания | Часто | ДегидратацияГиперурикемия |
| Нечасто | Синдром лизиса опухоли |
| Со стороны нервной системы | Очень часто | ГоловокружениеГоловная боль |
| Со стороны органа зрения | Часто | Нечеткость изображения |
| Со стороны сердца | Часто | Фибрилляция предсердий |
| Со стороны сосудов | Очень часто | Кровотечения*Носовое кровотечениеКровоподтеки*Петехии |
| Часто | Субдуральная гематома |
| Со стороны ЖКТ | Очень часто | ДиареяРвотаСтоматит*ЗапорТошнота |
| Часто | Сухость во рту |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Сыпь* |
| Нечасто | Ангионевротический отекКрапивница |
| Частота неизвестна | Эритема |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Очень часто | АртралгияСкелетно-мышечная боль* |
| Общие нарушения и реакции в месте введения препарата | Очень часто | ЛихорадкаПериферические отеки |
* - включает несколько терминов нежелательных реакций.
Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных действий
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Ибрутиниб по показанию лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема, около 4% прекращали терапию вследствие возникновения побочных действий. Такие побочные действия включали инфекции и субдуральную гематому.
Побочные действия, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 7% пациентов.
Пожилые пациенты
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Ибрутиниб, 59% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия степени 3 и выше (53% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 42% более молодых пациентов). Побочными действиями степени 3 и выше, более часто наблюдавшимися у пожилых пациентов, являются: пневмония, фибрилляция предсердий и инфекции мочевыводящих путей.
Передозировка
Данные о передозировке препаратом Ибрутиниб ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12.5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для препарата Ибрутиниб отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.
Беременность и Лактация
Беременность
К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Ибрутиниб у беременных женщин. По результатам исследований у животных препарат Ибрутиниб способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.
Препарат Ибрутиниб не следует применять во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Ибрутиниб. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать дополнительно применять барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Ибрутиниб, а также в течение 1 месяца после окончания терапии. Если данный препарат применяется во время беременности, или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Ибрутиниб, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.
Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии препаратом Ибрутиниб и в течение 3 месяцев после ее завершения.
Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9.5 раз выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа пост-имплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов).
Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/сут и выше (примерно в ≥5.6 раз выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.
Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг/сут. При применении в дозах 15 мг/кг/сут и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг/сут ибрутиниб увеличивал частоту возникновения пост-имплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг/сут (при этом концентрация ибрутиниба в крови примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут, и примерно в 2.8 раз выше концентрации ибрутиниба в крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг/сут).
Период грудного вскармливания
В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у человека, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Ибрутиниб.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A.
Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме
Следует избегать совместного применения препарата Ибрутиниб и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.
В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Cmax и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A не было выявлено значимого увеличения токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апренитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон). Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Ибрутиниб следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.
Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме
В результате совместного применения препарата Ибрутиниб с мощными индукторами изофермента CYP3A наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90%.
Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.
Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба
По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие препарата Ибрутиниб с другими лекарственными препаратами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.
По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами P-гликопротеина.
Ибрутиниб является слабым ингибитором P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 ч до или после приема препарата Ибрутиниб. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).
Русский
Français