Индометацин

НПВС, производное индолуксусной кислоты. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ингибированием фермента ЦОГ, что приводит к угнетению синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты.

Подавляет агрегацию тромбоцитов.

При введении внутрь и парентерально способствует ослаблению болевого синдрома, особенно болей в суставах в покое и при движении, уменьшению утренней скованности и припухлости суставов, увеличению объема движений. Противовоспалительный эффект развивается к концу первой недели лечения.

При местном применении устраняет боль, уменьшает отек и эритему.

При наружном применении, кроме того, способствует уменьшению утренней скованности, увеличению объема движений.

После приема внутрь индометацин быстро всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Индометацин определяется в плазме крови в виде неизмененного вещества и несвязанных метаболитов - дезметильного, десбензоильного, дезметил-дезбензоильного.

T1/2 составляет около 4.5 ч. Выводится с мочой - 60% в виде неизмененного вещества и метаболитов, и с калом - 33% главным образом в виде метаболитов.

Имеются подтвержденные данные о том, что препарат проникает в переднюю камеру глаза. При однократной инстилляции действующее вещество препарата определяется во влаге передней камеры в течение нескольких часов.

Системная абсорбция индометацина при местном применении низкая.

Абсорбция - быстрая. Биодоступность при ректальном пути введения - 80-90%. Связь с белками плазмы - 90%, T_1/2 - 4-9 ч. Метаболизируется, в основном, в печени, в неизмененном виде выводится 30% препарата. 70% выводится почками, 30% - через кишечник. Не удаляется при диализе. Проникает в грудное молоко.

Для взрослых при приеме внутрь начальная доза - по 25 мг 2-3 раза/сут. При недостаточной выраженности клинического эффекта дозу увеличивают до 50 мг 3 раза/сут. Лекарственные формы пролонгированного действия применяют 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза: 200 мг.

При достижении эффекта лечение продолжают в течение 4 недель в той же или уменьшенной дозе. При длительном применении суточная доза не должна превышать 75 мг. Принимают после еды.

Гель втирают тонким слоем в кожу болезненых участков тела: 5% - 3-4 раза/сут; 10% - 2-3 раза/сут. Разовая доза для взрослых составляет 4-5 см выдавленного из тюбика геля, а для детей старше 14 лет - 2-2.5 см. Суточная доза не должна превышать 20 см 5% геля или 15 см 10% геля для взрослых и 10 см 5% геля или 7.5 см 10% геля для детей.

Для лечения острых состояний или купирования обострения хронического процесса вводят в/м по 60 мг 1-2 раза/сут. Продолжительность в/м введения - 7-14 дней. Затем индометацин применяют внутрь или ректально по 50-100 мг 2 раза/сут, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 200 мг.

Препарат применяют местно. Следует осторожно оттянуть вниз нижнее веко и, глядя вверх, закапать препарат в конъюнктивальный мешок пораженного глаза.

Для ингибирования миоза во время хирургических вмешательств на глазном яблоке - по 1 капле 4 раза/сут накануне операции и по 1 капле 4 раза в течение 3 ч непосредственно перед операцией.

Для профилактики и лечения воспалительных осложнений после операции по поводу катаракты и в области передней камеры глаза - по 1 капле 4-6 раз/сут, начиная за 24 ч до операции и до полного исчезновения симптомов воспаления после нее.

Для снятия болевого синдрома (в области глаз) в послеоперационном периоде после фоторефракционной кератэктомии - по 1 капле 4 раза/сут в течение первых нескольких дней.

Ректально (вводят в прямую кишку). Перед применением суппозитория рекомендуется освободить кишечник.

Взрослым суппозитории 100 мг по 1 свече 1 раз/сут; суппозитории 50 мг по 1 свече 1-3 раза/сут.

Во время приступа подагры до 200 мг/сут.

Для системного применения (внутрь, в/м, ректально)

Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный, псориатический, ювенильный хронический артрит, артрит при болезни Педжета и Рейтера, невралгическая амиотрофия (болезнь Персонейджа-Тернера), анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), подагрический артрит, ревматизм. Болевой синдром: головная (в т.ч. при менструальном синдроме) и зубная боль, люмбаго, ишиас, невралгия, миалгия, после травм и оперативных вмешательств, сопровождающихся воспалением, бурсит и тендинит (наиболее эффективен при локализации в области плеча и предплечья). Альгодисменорея, для сохранения беременности, синдром Бартера (вторичный гиперальдостеронизм), перикардит (симптоматическое лечение), роды (в качестве анальгезирующего и токолитического средства при преждевременных родах), воспалительные процессы в малом тазу, в т.ч. аднексит, незаращение боталлова протока. Инфекционно-воспалительные заболевания лор-органов с выраженным болевым синдромом (в составе комплексной терапии): фарингит, тонзиллит, отит. Лихорадочный синдром (в т.ч. при лимфогранулематозе, других лимфомах и печеночных метастазах сóлидных опухолей)— в случае неэффективности ацетилсалициловой кислоты и парацетамола.

Для местного применения (при аппликации на кожу)

Травматически обусловленные воспаления сухожилий, связок, мышц и суставов (в результате растяжений, вывихов, после нагрузки и ушибов). Локализованные формы воспаления мягких тканей, в т.ч. тендовагинит, тендинит, синдром «плечо-рука», бурсит, миалгия; радикулит (ишиас, люмбаго). Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы (деформирующий остеоартроз, ревматический артрит, псориатический артрит, ревматоидный артрит, плечелопаточный периартрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеохондроз с корешковым синдромом) за исключением дегенеративных заболеваний тазобедренных суставов.

В офтальмологии (капли глазные): ингибирование миоза во время операции по поводу катаракты; воспалительный процесс, вызванный хирургическим вмешательством; профилактика и лечение кистоидного отека желтого пятна сетчатки после хирургического удаления катаракты; лечение и профилактика воспалительных процессов глазного яблока; неинфекционный конъюнктивит.

В стоматологии (системное и накожное применение): артрит и артроз височно-нижнечелюстного сустава, воспалительные заболевания тканей полости рта, миалгия, невралгия, послеоперационный период.

ингибирование миоза во время хирургических вмешательств на глазном яблоке; профилактика воспалительных осложнений после операции по поводу катаракты и в области передней камеры глаза; уменьшение болевого синдрома в области глаза в послеоперационном периоде после фоторефракционной кератэктомии в первые сутки после операции.

Гиперчувствительность.

Для системного применения: «аспириновая» триада (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, а также непереносимости ацетилсалициловой кислоты и ЛС пиразолонового ряда), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, кровотечение (в т.ч. внутричерепное или из ЖКТ), врожденные пороки сердца, при которых открытый артериальный проток необходим для поддержания легочного или системного кровообращения, в т.ч. тяжелая коарктация аорты, атрезия легочной артерии, тетрада Фалло; нарушение цветового зрения, заболевания зрительного нерва, бронхиальная астма, цирроз печени с портальной гипертензией, хроническая сердечная недостаточность, отеки, артериальная гипертензия, нарушение свертываемости крови (в т.ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям), печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, снижение слуха, патология вестибулярного аппарата, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; нарушения кроветворения (лейкопения и анемия), беременность, период лактации, детский возраст (до 14 лет); для ректального применения (дополнительно): ректальное кровотечение, проктит, геморрой; для накожного применения: беременность (III триместр— для нанесения на большие поверхности), нарушение целостности кожных покровов, детский возраст до 1 года.

Системные побочные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, вертиго, возбуждение, раздражительность, чрезмерная утомляемость, сонливость, депрессия, периферическая невропатия, нарушение вкуса, снижение слуха, шум в ушах, диплопия, нечеткость зрительного восприятия, помутнение роговицы, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности, тахиаритмия, отечный синдром, повышение АД, кровотечение (из ЖКТ, десневое, маточное, геморроидальное), анемия (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны органов ЖКТ: НПВС-гастропатия, тошнота, рвота, боль в животе, изжога, снижение аппетита, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия); при длительном применении в высоких дозах— эрозивно-язвенные поражения ЖКТ.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, некроз сосочков.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, узловатая эритема, анафилактический шок, бронхоспазм, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия, фотосенсибилизация; асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), усиление потоотделения; местные реакции при ректальном применении: жжение, зуд кожи, тяжесть в аноректальной области, обострение геморроя.

При нанесении на кожу: аллергические реакции; зуд и гиперемия кожи, сыпь в месте аппликации, сухость кожи, жжение; в единичных случаях— обострение псориаза; при длительном применении— системные проявления.

При закапывании в глаз: аллергические реакции; при длительном применении— помутнение роговицы, конъюнктивит, системные побочные эффекты.

При продолжительном применении возможны местные побочные эффекты: зуд, покраснение, сыпь, аллергические реакции, зуд и гиперемия кожи, жжение. При длительном применении - системные проявления. В единичных случаях - обострение псориаза.

Необходимо сообщать лечащему врачу о всех побочных (необычных) эффектах, в т.ч. не указанных в инструкции.

Частота побочных эффектов оценивалась следующим образом в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны органа зрения: редко - местные реакции повышенной чувствительности в виде зуда и гиперемии, чувство умеренного жжения и/или временная потеря четкости зрения непосредственно после закапывания глазных капель, повышенная светочувствительность, поверхностный точечный кератит; очень редко - изъязвление роговицы, которая может осложняться перфорацией роговицы, особенно у пациентов с поврежденной роговицей или получавших кортикостероиды.

Симптомы: тошнота, рвота, сильная головная боль, головокружение, нарушение памяти, дезориентация; в тяжелых случаях— парестезия, онемение конечностей и судороги.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у крыс и мышей при использовании доз 0,5; 1,0; 2,0 и 4,0 мг/кг/сут, показали, что при дозе 4 мг/кг/сут не было увеличения частоты пороков развития по сравнению с контрольной группой, за исключением запоздалой оссификации у плодов (рассматривалась как вторичная по отношению к снижению среднего веса плодов). В других исследованиях у мышей при использовании более высоких доз (5–15 мг/кг/сут) была обнаружена токсичность и летальность для самок, повышение резорбции и пороки развития плодов. Сравнительное исследование у грызунов с использованием высоких доз ацетилсалициловой кислоты показало сходные эффекты для самок и их плодов. Однако репродуктивные исследования у животных не всегда предсказывают эффекты у человека. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

Нетератогенные эффекты. Поскольку известно неблагоприятное влияние НПВС на сердечно-сосудистую систему плода (преждевременное закрытие артериального протока), следует избегать применения при беременности (особенно на поздних сроках).

Эффекты индометацина и других ЛС этого класса на плод человека в III триместре беременности включают: внутриутробное закрытие артериального протока, недостаточность трехстворчатого клапана и легочную гипертензию; незакрытие артериального протока в постнатальном периоде, резистентное к медикаментозной коррекции; дегенеративные изменения в миокарде, тромбоцитарные нарушения, приводящие к кровотечению, внутричерепное кровотечение, почечную дисфункцию или недостаточность, поражение/порок развития почек, который может привести к почечной недостаточности, олигогидрамнион, желудочно-кишечное кровотечение или прободение, повышение риска развития некротизирующего энтероколита.

В исследованиях у крыс и мышей, получавших индометацин в дозах 4 мг/кг/сут в последние 3 дня беременности, было отмечено снижение массы тела у самок и небольшое число смертей самок и плодов. Было отмечено повышение частоты нейронального некроза в промежуточном мозге у живорожденных плодов. При дозе 2,0 мг/кг/сут увеличения частоты нейронального некроза по сравнению с контрольной группой не было. Введение 0,5 или 4,0 мг/кг/сут в первые 3 дня жизни не вызывало увеличения частоты нейронального некроза.

Роды и родоразрешение. В исследованиях у крыс показано, что НПВС, как и другие средства, ингибирующие синтез ПГ, повышают число случаев затрудненных родов, вызывают задержку начала родов и родоразрешения, снижение числа выживших детенышей.

Категория действия на плод по FDA— С.

Индометацин проникает в грудное молоко, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения или избегать применения индометацина в период грудного вскармливания.

Снижает диуретический эффект калийсберегающих, тиазидных и петлевых диуретиков. Повышает (взаимно) риск развития побочных эффектов (в первую очередь поражений ЖКТ) других НПВС. Повышает концентрацию в плазме дигоксина, метотрексата и препаратов Li+, что может привести к усилению их токсичности. Совместное использование с парацетамолом повышает риск проявления нефротоксичности. Этанол, колхицин, глюкокортикоиды и кортикотропин повышают риск развития кровотечений в ЖКТ. Усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических ЛС; усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков (алтеплаза, стрептокиназа и урокиназа)и повышает риск развития кровотечений. На фоне применения калийсберегающих диуретиков возрастает риск гиперкалиемии; снижает эффективность урикозурических и гипотензивных ЛС (в т.ч. бета-адреноблокаторов); усиливает побочные эффекты минерало- и глюкокортикоидов, эстрогенов. Циклоспорин и препараты золота повышают нефротоксичность (за счет подавления синтеза ПГ в почках). Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота— повышают частоту развития гипопротромбинемии и опасность кровотечений. Антациды и колестирамин снижают абсорбцию индометацина. Усиливает токсичность зидовудина (за счет ингибирования метаболизма), у новорожденных повышает риск развития токсических эффектов аминогликозидов (т.к. снижает почечный клиренс и повышает концентрацию в крови). Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности.