Меполизумаб - механизм действия меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (igg1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ил-5) человека, продуцируемое клетками яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинации днк.
лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
порошок д/пригот. р-ра д/п/к введ.
Фармакодинамика
Механизм действия
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека, продуцируемое клетками яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинации ДНК. Характеризуется высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.
Фармакодинамические эффекты
После п/к введения препарата в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл (n=182), что соответствовало снижению на 84% по сравнению с плацебо. Данную величину снижения наблюдали в течение 4 недель терапии.
В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В целом у 15 из 260 (6%) пациентов, получавших препарат подкожно в дозе 100 мг, появились антитела к меполизумабу после введения, как минимум, одной дозы меполизумаба. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного пациента, получавшего меполизумаб. Антитела к меполизумабу не оказывали заметного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов.
Фармакокинетика
Фармакокинетика - меполизумаб при парентеральном введении
После п/к введения пациентам с бронхиальной астмой фармакокинетика меполизумаба была пропорциональна дозе в диапазоне доз от 12.5 мг до 250 мг.
Всасывание
После п/к введения здоровым добровольцам или пациентам с бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения Cmax в плазме крови (Тmax) в диапазоне от 4 до 8 дней.
После однократного п/к введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71% и 75% соответственно. У пациентов с бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при п/к введении в область плеча составляла 74-80%. После многократного п/к введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.
Распределение
После однократного в/в введения меполизумаба пациентам с бронхиальной астмой средний Vd составлял от 55 до 85 мл/кг.
Метаболизм
Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgGl, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.
Выведение
После однократного в/в введения препарата пациентам с бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1.9 до 3.3 мл/сут/кг, а средний конечный T1/2 - примерно 20 дней. После п/к введения меполизумаба средний конечный T1/2 составлял от 16 до 22 дней. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3.1 мл/сут/кг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше). Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в клинических исследованиях ограничены (n=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.
Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы у пациентов с КК 50-80 мл/мин не требуется. Данные для пациентов с КК< 50 мл/мин ограничены.
Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.
Дозировка
Дозировка - меполизумаб при парентеральном введении
Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения;
Препарат меполизумаб должны назначать врачи, имеющие опыт диагностики и терапии тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмы.
Препарат меполизумаб предназначен только для п/к введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат может быть введен в область плеча, бедра или живота.
Порошок следует растворить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.
Взрослые: рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба в виде п/к инъекции 1 раз каждые 4 недели.
Препарат меполизумаб предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии, по крайней мере, ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.
Дети и подростки до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата меполизумаб у детей и подростков до 18 лет не установлена.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется.
Рекомендации по применению
Препарат меполизумаб не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.
Инструкция по восстановлению
1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1.2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Поток стерильной воды для инъекций должен быть направлен вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 секунд с 15-секундными интервалами до растворения препарата.
Примечание: во время процедуры восстановленный раствор встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.
2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 об./мин продолжительностью не более 10 мин. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 об./мин продолжительностью не более 5 мин.
3. До применения восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.
4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:
защищать от солнечного света; хранить при температуре ниже 30°С, не замораживать; утилизировать, если раствор не использован в течение 8 ч после восстановления.
Введение
1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).
2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.
3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).
Утилизация
Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Показания к применению
Показания к применению - меполизумаб при системном применении
— в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у пациентов старше 18 лет.
Побочные действия
Побочные действия - меполизумаб при системном применении
Краткий обзор профиля безопасности
В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.
Перечень нежелательных реакций
В общей сложности, 915 пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной бронхиальной астмой получали меполизумаб п/к или в/в во время клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг (n=263).
Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи) и неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*; редко - анафилаксия**.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.
Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в верхних отделах живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - пирексия, местные реакции в месте инъекции, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***.
* Системные реакции, в т.ч. реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо.
** Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.
*** Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у < 1% пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг.
Описание отдельных нежелательных реакций
Местные реакции в месте инъекции
В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при п/к введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8% и 3% соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.
Дети
Доступные в настоящее время данные клинических исследований у детей крайне ограничены для характеристики профиля безопасности применения меполизумаба в этой популяции. Однако ожидается, что частота встречаемости, тип и степень тяжести нежелательных реакций в популяции детей аналогичны таковым, наблюдаемым у взрослых.
Передозировка
В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.
В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой однократные дозы до 1500 мг вводили в/в без признаков дозозависимой токсичности.
Лечение: отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.
Изоферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой бронхиальной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с меполизумабом оценивается как низкая.
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Русский
Français
