Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена СD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых B-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.
Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к FcγRIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.
Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула B-клеток и повышенной противоопухолевой активности.
Истощение пула CD19+ B-клеток (до значений <0.07х109/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.
Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.
Иммуногенность
Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (АТА) проводилось в различных временных точках. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива®, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.
Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, методологии проведения анализа, концентрации препарата Газива® в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива® и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
Фармакокинетика - Обинутузумаб при парентеральном введении
Всасывание
Обинутузумаб вводят в/в. Другие пути введения препарата не изучались. Рассчитанное значение медианы Cmax после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение AUC за период применения AUC(t) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539.3 мкг/мл и 10 956 мкг×д/мл соответственно.
Распределение
После в/в введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vc и Vd обинутузумаба при равновесном состоянии (Vss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.
Метаболизм
Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение
Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/сут и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/сут с медианой Т1/2 26.4 дня при ХЛЛ и 36.8 дня для иНХЛ.
Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
По данным популяционного анализа клиренс в равновесном состоянии и Vd у мужчин выше на 18% и 19% соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и Сmах в 6 цикле составили 11 282 мкг×д/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг×д/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и Сmах составили 13 172 мкг×д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг×д/мл и 481.3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.
Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.
Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с легкой (КК 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.
Инфузии препарата Обинутузумаб следует проводить под тщательным наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт лечения анафилаксии, при наличии доступа к средствам для оказания экстренной помощи.
Препарат Обинутузумаб вводят только в/в капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, т.к. препарат Обинутузумаб не содержит противомикробных консервантов.
Разведение препарата Обинутузумаб должно проводиться высококвалифицированным медицинским персоналом.
Для введения препарата Обинутузумаб следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).
Препарат Обинутузумаб в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.
Раствор препарата Обинутузумаб нельзя замораживать и встряхивать.
Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)
Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25×109/л) и/или почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО.
Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Обинутузумаб в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.
Премедикация и профилактика инфузионных реакций
Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация ГКС рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.
Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение АД, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 ч перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 ч после ее окончания.
Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Обинутузумаб, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР)
| День цикла приема препарата | Пациенты, требующие премедикации | Лекарственное средство | Применение |
| Цикл 1ХЛЛДень 1, 2ФЛДень1 | Все пациенты | ГКС, в/в*:преднизон/преднизолон 100 мгили дексаметазон 20 мгили метилпреднизолон 80 мг | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 ч до начала инфузии препарата Обинутузумаб |
| Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг | Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Обинутузумаб |
| Антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин 50 мг |
| Все последующие инфузииХЛЛ и ФЛ | Пациенты без ИР при предшествующей инфузии | Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг | Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Обинутузумаб |
| Пациенты с ИР (1 или 2 степени) при предшествующей инфузии | Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг | Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Обинутузумаб |
| Антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин 50 мг |
| Пациенты с ИР 3 степени при предшествующей инфузии или пациенты с числом лимфоцитов >25×109/л перед проведением инфузии | ГКС, в/в*:преднизон/преднизолон 100 мгили дексаметазон 20 мгили метилпреднизолон 80 мг | Введение необходимо завершить не менее чем за 1 ч до начала инфузии препарата Обинутузумаб |
| Анальгетик/антипиретик для приема внутрь, например, ацетаминофен/парацетамол 1000 мг | Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Обинутузумаб |
| Антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин 50 мг |
* Нe следует применять гидрокортизон, т.к. он не эффективен для предотвращения ИР.
Стандартный режим дозирования
Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)
Цикл 1
Рекомендуемая доза препарата Обинутузумаб составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 2.
Таблица 2. Введение препарата Обинутузумаб при ХЛЛ
| День цикла терапии | Доза препарата Обинутузумаб | Скорость инфузии (при возникновении инфузионной реакции следует изменить скорость инфузии как указано в Таблице 4) |
| Цикл 1 | День 1 | 100 мг | 25 мг/ч в течение 4 ч. Не увеличивать скорость инфузии. |
| День 2 или День 1 (продолжение) | 900 мг | Если во время предыдущей инфузии не возникло инфузионных реакций, скорость инфузии составляет 50 мг/ч.Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. |
| День 8 | 1000 мг | Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) не возникло инфузионных реакций, начальная скорость инфузии составляет 100 мг/ч и затем постепенно следует увеличивать скорость с шагом 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. |
| День 15 | 1000 мг |
| Циклы 2-6 | День 1 | 1000 мг |
Режим дозирования хлорамбуцила
Применение препарата Обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом изучено для применения хлорамбуцила внутрь в дозе 0.5 мг/кг/сут в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6).
Пропуск дозы
При пропуске запланированной дозы препарата Обинутузумаб необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.
Фолликулярная лимфома
Индукционная терапия (в комбинации с бендамустином)
Рекомендуемая доза препарата Обинутузумаб составляет 1000 мг с введением в дни 1, 8 и 15 первого 28-дневного цикла лечения с последующим введением 1000 мг только в день 1 каждого последующего 28-дневного цикла лечения (циклы 2-6), как указано в Таблице 3.
Поддерживающая терапия
Пациенты, ответившие на индукционную терапию (т.е. в первые 6 циклов лечения), или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Обинутузумаб в виде монотерапии в дозе 1000 мг 1 раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Обинутузумаб следует прекратить.
Таблица 3. Введение препарата Обинутузумаб при ФЛ
| День цикла терапии | Доза препарата Обинутузумаб | Скорость инфузии (при возникновении инфузионной реакции следует изменить скорость инфузии как указано в Таблице 4) |
| Цикл 1 | День 1 | 1000 мг | 50 мг/ч. Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. |
| День 8 | 1000 мг | Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) не возникло инфузионных реакций, начальная скорость инфузии составляет 100 мг/ч и затем постепенно следует увеличивать скорость с шагом 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. |
| День 15 | 1000 мг |
| Циклы 2-6 | День 1 | 1000 мг |
| Поддерживающая терапия | 1 раз в 2 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания | 1000 мг |
Режим дозирования бендамустина
Применение препарата Обинутузумаб в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м2/сут в/в в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).
Пропуск дозы
При пропуске запланированной дозы препарата Обинутузумаб необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Во время индукционной терапии между введениями следует выдерживать запланированный интервал. Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.
Коррекция дозы (все показания)
Изменение дозы препарата Обинутузумаб не рекомендуется.
Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в Таблице 4 и в разделе "Особые указания".
Таблица 4. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций (также см. раздел "Особые указания").
| 4 степень (жизнеугрожающие ИР) | Остановить инфузию и полностью прекратить терапию. |
| 3 степень (тяжелые ИР) | - Временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию.- После разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в 2 раза ниже, чем скорость, при которой развились инфузионные реакции.- В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно увеличивать с шагом и интервалом, рекомендованными в Таблицах 2 и 3.• В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Обинутузумаб, разделенную на 2 дня, в день 1 скорость инфузии можно увеличить через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч.- При повторном развитии ИР 3 степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию. |
| 1-2 степень (ИР легкой и средней степени) | - Снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию.- После разрешения симптомов продолжить инфузию.- Если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно увеличивать с шагом и интервалом, рекомендованными в Таблицах 2 и 3.• В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Обинутузумаб, разделенную на 2 дня, в день 1 скорость инфузии можно увеличить через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч. |
Особые группы пациентов
У пациентов пожилого и старческого возраста коррекция дозы не требуется
Эффективность и безопасность препарата Обинутузумаб у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Коррекции дозы препарата Обинутузумаб у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Обинутузумаб у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена.
Эффективность и безопасность препарата Обинутузумаб у пациентов с нарушением функции печени не установлены.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий
Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Обинутузумаб в первом цикле ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1 и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 5).
Из флакона следует отобрать 40 мл концентрата препарата Обинутузумаб.
Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.
Таблица 5.
| Доза препарата Обинутузумаб, предназначенная для введения | Необходимое количествоконцентрата препарата Обинутузумаб | Объеминфузионного пакета |
| 100 мг | 4 мл | 100 мл |
| 900 мг | 36 мл | 250 мл |
| 1000 мг | 40 мл | 250 мл |
Введение препарата Обинутузумаб в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии ФЛ
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Обинутузумаб и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида.
Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.
Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузий на предмет механических включений и изменения окраски.
С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Приготовленный раствор препарата Обинутузумаб физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С, затем в течение 24 ч при комнатной температуре (≤30°С) и затем в течение не более 24 ч, во время которых должна быть завершена инфузия.
Повышенная чувствительность (опосредуемая IgE) к обинутузумабу и к другим компонентам препарата.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
Беременность и период грудного вскармливания.
Активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе.
Почечная недостаточность с КК ≤30 мл/мин.
С осторожностью:
Нарушение функции печени.
Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.
Побочные действия - Обинутузумаб при системном применении
Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто – инфузионные реакции.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто – лейкопения.
Нарушения со стороны сосудов: часто – повышение артериального давления.
Нарушения со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта, ринит*, назофарингит, фарингит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышение температуры тела.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель.
Нарушения обмена веществ и питания: часто – синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия, боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.
Нарушения со стороны лабораторных показателей: часто – снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто – плоскоклеточная карцинома кожи.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея*; часто – запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – алопеция.
Русский
Français