Памидроновая кислота

Ингибитор костной резорбции из группы бисфосфонатов. Уменьшает потерю вещества костной ткани и вызывает повышение массы (плотности) кости. Этот эффект объясняют угнетением активности остеокластов, а также влиянием на дифференцировку остеокластов и их предшественников. Бисфосфонаты проявляют химическое сродство к минералу основного аморфного вещества кости - гидроксиапатиту, поэтому они могут длительное время сохраняться в местах активного костеобразования. Это, по-видимому, обусловливает длительное сохранение эффекта после прекращения лечения.

Памидроновая кислота уменьшает остеолиз, вызываемый злокачественными опухолями, снижает гиперкальциемию у онкологических больных. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости, а также страдающих миеломной болезнью, памидроновая кислота предотвращает или замедляет развитие скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия), облегчает боли, обусловленные поражением костей. Биохимические изменения при использовании памидроновой кислоты у онкологических больных характеризуются уменьшением количества кальция в плазме крови, снижением содержания кальция и фосфора в моче. Памидроновая кислота улучшает фильтрационную функцию почек и снижает уровень креатинина в плазме крови.

Памидроновая кислота имеет выраженную тропность по отношению к кальцифицированным тканям, которые считаются "местом кажущейся элиминации" памидроновой кислоты. Концентрация памидроновой кислоты в плазме быстро возрастает сразу после начала инфузии и быстро снижается после её окончания. Т1/2 из плазмы крови составляет около 0,8 ч. Равновесная концентрация достигается в течение более чем 2-3 ч. При внутривенной инфузии 60 мг препарата продолжительностью более 1 ч, Сmax памидроновой кислоты в плазме составляет около 10 нмоль/мл. Близкий процент (приблизительно 50%) памидроновой кислоты распределяется в организме после назначения различных доз (30-90 мг) независимо от продолжительности инфузии (4 или 24 часа). Таким образом, накопление памидроновой кислоты в костях неограничено в количественном отношении и зависит исключительно от общей кумулятивной дозы. Количество циркулирующей памидроновой кислоты, связанной с белками плазмы, относительно низкое (менее 50%) и может повышаться при патологическом увеличении концентрации кальция. Считается, что памидроновая кислота не подвергается биотрансформации и выводится почти исключительно почками. После внутривенного введения около 20-55% введенной дозы обнаруживается в моче в течение 72 ч в неизмененном виде. Остаточные фракции от введенной дозы могут обнаруживаться в организме. Выведение памидроновой кислоты с мочой двухфазно, кажущиеся периоды полувыведения составляют, соответственно, 1.6 и 27 ч. Общий плазменный и почечный клиренс составляют 88-254 мл/мин и 38-60 мл/мин соответственно. В среднем, плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин. Средний почечный клиренс - 54 мл/мин. Почечный клиренс памидроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина. Печеночный и метаболический клиренс памидроновой кислоты незначителен. В связи с этим, нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику памидроната динатрия. Разницы между содержанием памидроновой кислоты в плазме у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек не существует. У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) содержание памидроната было приблизительно в три раза выше, чем у пациентов с нормальными показателями функции почек (клиренс креатинина > 90 мл/мин).

Внутривенно в виде инфузии. Скорость инфузии не должна превышать 60 мг/ч (1 мг/мин). Избегать экстравазации.

Применение у взрослых и пациентов пожилого возраста:

Костные метастазы злокачественных опухолей (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь.Рекомендуемая доза Памидроновая кислота составляет 90 мг, один раз в 4 недели. Данная доза может также назначаться с 3-х недельным интервалом, если имеется необходимость синхронизации с химиотерапией. При костных метастазах злокачественных опухолей препарат вводится в виде 2-х часовой инфузии. При остеолитических поражениях костей при множественной миеломе препарат вводится в 500 мл раствора в виде 4-х часовой инфузии.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.Перед началом применения Памидроновая кислота или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию больного с помощью 0.9% раствора натрия хлорида. Суммарная курсовая доза Памидроновая кислота зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента. Указанные ниже рекомендации созданы для нескоррегированных значений концентрации кальция в сыворотке крови.

Суммарная доза Памидроновая кислота может быть назначена как в виде однократной инфузии, так и в виде нескольких инфузии в течение 2-4 последовательных дней. Максимальная курсовая доза составляет 90 мг, как для первичной терапии, так и для повторных курсов. Более высокие дозы не улучшают клинического ответа на терапию. Особозаметное снижение уровня кальция в сыворотке крови наблюдается спустя 24-48 ч после введения Памидроновая кислота. Нормализация наступает на 3-7 день. В случае, если нормальный уровень кальция в крови не достигается в этот период, возможно повторное введение препарата. Продолжительность клинического ответа может варьировать у разных пациентов. При возобновлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы терапии Памидронатом . С увеличением числа курсов терапии Памидронатом , эффективность препарата может снижаться.

Памидроновая кислота не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии, если потенциальная польза терапии превышает риск возможных осложнений.

При слабо выраженной (клиренс креатинина 61-90 мл/мин.) и умеренно выраженной (клиренс креатинина 30-60 мл/мин.) почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Скорость вводимого препарата в этих случаях не должна превышать 90 мг/4 ч (приблизительно 20-22 мг/ч).

При появлении признаков нарушения функции почек, назначение Памидроновая кислота должно быть отменено до восстановления функции почек (превышение концентрации креатинина не более чем на 10% от исходного уровня).

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции режима дозирования препарата не требуется.

Данные по клиническому использованию памидроновой кислоты у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью в настоящее время отсутствуют.

Перед применением содержимое флакона следует развести раствором, не содержащим кальция (5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида). Концентрация Памидроновая кислота в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг/250 мл.

Перед применением приготовленный раствор необходимо тщательно осмотреть на предмет отсутствия посторонних частиц и взвесей.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (эпидермоидного и неэпидермоидного происхождения, без и с костными метастазами, иммобилизацией, первичным гиперпаратиреозом); метастазы злокачественных опухолей в кости (преимущественно остеолитического характера), миеломная болезнь, болезнь Педжета.

Гиперчувствительность, выраженные нарушения функции почек, беременность, кормление грудью, детский возраст.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, возбуждение, нарушение ориентации, бессонница или сонливость, судороги, летаргия (редко), клинические проявления гипокальциемии (парестезия, тетания, мышечный спазм), зрительные галлюцинации, конъюнктивит, увеит (ирит, иридоциклит), склерит, эписклерит, ксантопсия (редко).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): повышение и/или снижение АД, обострение болезней сердца (левожелудочковая или застойная сердечная недостаточность), анемия, лимфоцитопения, тромбоцитопения и лейкопения (в основном на фоне химиотерапии метастазов).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, запор/диарея, диспепсия (редко), гастрит (в отдельных случаях), изменение функциональных печеночных проб (в отдельных случаях).

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, нарушение функции почек (вплоть до развития острой почечной недостаточности), ухудшение течения имеющихся заболеваний почек, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях, спине, артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, анафилактоидные реакции, бронхоспазм, одышка, отек Квинке, анафилактический шок (очень редко).

Прочие: повышение температуры тела (на 1–2°C, обычно развивается в первые 48ч после инфузии), генерализованная боль, гриппоподобные симптомы (недомогание, озноб, чувство усталости, приливы, потливость); обострение заболеваний, вызванных вирусами Herpes simplex и Herpes zoster; гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокалиемия/гиперкалиемия, гипернатриемия, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке, местные реакции: болезненность, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте введения.

Симтомы: гипокальциемия (артериальная гипотензия, тетания, парестезия).

Лечение: внутривенное введение глюконата кальция.

Категория действия на плод по FDA— D.

Усиливает эффект памидроновой кислоты кальцитонин. Витамин D и препараты кальция снижают эффективность действия памидроновой кислоты.