Сибутрамин

Средство для лечения ожирения центрального действия. Механизм действия обусловлен селективным ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина, в меньшей степени - допамина. Ускоряет наступление и пролонгирует чувство насыщения, что приводит к уменьшению потребления пищи. Увеличивает расход энергии за счет стимуляции термогенеза путем опосредованной активации β3-адренорецепторов. Действует на обе стороны баланса энергии и способствует снижению массы тела.

Сибутрамин и его метаболиты не высвобождают моноамины и не являются ингибиторами МАО, не обладают сродством к серотонинергическим, адренергическим, допаминергическим, мускариновым, гистаминовым, бензодиазепиновым и NMDA рецепторам.

После приема внутрь сибутрамин быстро абсорбируется из ЖКТ. Практически полностью метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома CYP3А4 с образованием моно- (дисметилсибутрамин) и ди-дисметил (ди-дисметилсибутрамин) форм активных метаболитов (М1 и М2), а также путем гидроксилирования и конъюгирования с образованием неактивных метаболитов. Cmax сибутрамина достигается через 1.2 ч, М1 и М2 – через 3-4 ч. Cmax М1 и М2 после однократного приема внутрь в дозе 15 мг – 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл) и 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл) соответственно. Прием с пищей увеличивает время достижения Cmax и снижает величину Cmax дисметил метаболитов на 3 ч и 30% соответственно; не влияет на величину AUC дисметил метаболитов. Быстро и хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы: сибутрамин – 97%, М1 и М2 – 94%. T1/2 сибутрамина – 1.1 ч, М1 – 14 ч, М2 – 16 ч. Выводится, в основном, почками в виде неактивных метаболитов.

При почечной недостаточности основные фармакокинетические параметры (Cmax, T1/2, AUC) сибутрамина и его активных метаболитов существенно не изменяются.

Начальная доза составляет 10 мг/сут. При недостаточной эффективности при применении в этой дозе (снижение массы тела менее чем на 2 кг за 4 недели) и при хорошей переносимости дозу можно повысить до 15 мг/сут.

При отсутствии эффекта при применении в дозе 15 мг/сут (снижение массы тела менее 2 кг за 4 недели) сибутрамин следует отменить.

У пациентов, недостаточно адекватно реагирующих на проводимую терапию, т.е. у которых в течение 3 мес не удается достигнуть 5% уровня снижения массы тела от исходного уровня, длительность применения должна составлять не более 3 мес.

Курс лечения составляет не более 1 года, т.к. нет данных об эффективности и безопасности более продолжительного применения.

Не следует продолжать применение, если после достигнутого снижения массы тела в ходе дальнейшей терапии пациент вновь прибавляет в массе 3 кг и более.

Комплексная поддерживающая терапия больных с избыточной массой тела при алиментарном ожирении с индексом массы тела от 30 кг/м2 и более или с индексом массы тела от 27 кг/м2 и более, но при наличии других факторов риска, обусловленных избыточной массой тела (сахарный диабет типа 2, дислипопротеидемия).

Гиперчувствительность, наличие органических причин ожирения, нервная анорексия или нервная булимия, психические заболевания, синдром Жиля де ла Туретта, ишемическая болезнь сердца, декомпенсированная сердечная недостаточность, врожденные пороки сердца, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения), артериальная гипертензия (АД >145/90мм рт.ст.), гипертиреоз, тяжелые нарушения функции печени или почек, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сопровождающаяся наличием остаточной мочи, феохромоцитома, глаукома, установленная фармакологическая, наркотическая и алкогольная зависимость, одновременный прием или период менее 2 нед после отмены ингибиторов МАО или других препаратов, действующих на ЦНС (в т.ч. антидепрессантов, нейролептиков, триптофана), а также других препаратов для уменьшения массы тела.

В плацебо-контролируемых исследованиях 9% пациенток, получавших сибутрамин (n=2068) и 7% пациенток, получавших плацебо (n=884), прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов.

В плацебо-контролируемых исследованиях наиболее частыми побочными эффектами были сухость во рту, анорексия, инсомния, запор, головная боль.

Далее указаны побочные эффекты, которые отмечались у пациентов, принимавших сибутрамин, с частотой ≥1% и более часто, чем в группе плацебо. Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта в группе принимавших сибутрамин, в скобках— аналогичные данные в группе плацебо.

Организм в целом: головная боль— 30,3% (18,6%), боль в спине— 8,2% (5,5%), гриппоподобный синдром— 8,2% (5,8%), случайная травма— 5,9% (4,1%), астения— 5,9% (5,3%), абдоминальная боль— 4,5% (3,6%), боль в груди— 1,8% (1,2%), боль в шее— 1,6% (1,1%), аллергические реакции— 1,5% (0,8%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия— 2,6% (0,6%), вазодилатация (гиперемия кожи с ощущением тепла)— 2,4% (0,9%), мигрень— 2,4% (2,0%), гипертензия/повышение АД— 2,1% (0,9%), сердцебиение— 2,0% (0,8%).

Со стороны органов ЖКТ: анорексия — 13,0% (3,5%), запор— 11,5% (6,0%), повышение аппетита— 8,7% (2,7%), тошнота— 5,9% (2,8%), диспепсия— 5,0% (2,6%), гастрит— 1,7% (1,2%), жажда— 1,7% (0,9%), рвота— 1,5% (1,4%), обострение геморроя— 1,2% (0,5%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия— 5,9% (5,0%), миалгия— 1,9% (1,1%), тендосиновит— 1,2% (0,5%), заболевания суставов— 1,1% (0,6%).

Со стороны нервной системы и органов чувств: сухость во рту— 17,2% (4,2%), инсомния —10,7% (4,5%), головокружение— 7,0% (3,4%), нервозность— 5,2% (2,9%), тревога— 4,5% (3,4%), депрессия— 4,3% (2,5%), парестезия— 2,0% (0,5%), сонливость— 1,7% (0,9%), возбуждение— 1,5% (0,5%), эмоциональная лабильность— 1,3% (0,6%), изменение вкуса— 2,2% (0,8%), заболевания уха— 1,7% (0,9%), боль в ухе— 1,1% (0,7%).

Со стороны респираторной системы: ринит— 10,2% (7,1%), фарингит— 10,0% (8,4%), синусит— 5,0% (2,6%), усиление кашля— 3,8% (3,3%), ларингит— 1,3% (0,9%).

Со стороны кожных покровов: сыпь— 3,8% (2,5%), потливость— 2,5% (0,9%), Herpes simplex— 1,3% (1,0%), акне— 1,0% (0,8%).

Со стороны мочеполовой системы: дисменорея— 3,5% (1,4%), инфекции мочевыводящих путей— 2,3% (2,0%), вагинальный кандидоз— 1,2% (0,5%), метроррагия— 1,0% (0,8%).

Прочие: генерализованный отек— 1,2% (0,8%).

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов, наиболее часто— тахикардия, повышение АД, головная боль и головокружение.

Лечение: прием активированного угля, симптоматическая терапия, мониторинг жизненно важных функций, при повышении АД и тахикардии— назначение бета-адреноблокаторов.

При беременности не рекомендуется (адекватные и строго контролируемые исследования у женщин не проведены).

Категория действия на плод по FDA— C.

Неизвестно, проникает ли сибутрамин и его метаболиты в грудное молоко. В период грудного вскармливания применение не рекомендуется.

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. ингибиторы CYP3A4 цитохрома P450 (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин и др.) понижают клиренс сибутрамина. Средства, обладающие серотонинергической активностью, повышают риск развития серотонинового синдрома (ажитация, потливость, диарея, повышение температуры тела, аритмия, судороги и др.).