La méfloquine exerce une action schizonticide sur les formes intra-érythrocytaires de Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale.
Des souches de Plasmodium falciparum résistantes à la méfloquine ont été observées dans certaines régions du Sud-Est asiatique (zones thaïlandaises frontalières avec le Cambodge et le Myanmar) et Afrique de l'Ouest.
Une résistance croisée à l'halofantrine a été mise en évidence sur des souches de Plasmodium falciparum résistantes à la méfloquine.
Aucune action de la méfloquine n'a été démontrée sur les formes hypnozoïtes intrahépatiques d'aucune espèce de Plasmodium.