La pharmacocinétique du paclitaxel total suite à des perfusions de 30 et de 180 minutes d'Abraxane à des doses allant de 80 à 375 mg/m2 a été mesurée au cours d'études cliniques. L'exposition au paclitaxel (AUC) augmentait linéairement de 2653 à 16 736 ng.h/mL après l'administration de doses allant de 80 à 300 mg/m2.
Lors d'une étude menée chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, les caractéristiques pharmacocinétiques du paclitaxel suite à l'administration d'Abraxane par voie intraveineuse à la dose de 260 mg/m2 en perfusion de 30 minutes ont été comparées avec celles obtenues suite à la perfusion de 175 mg/m2 de paclitaxel avec solvant administrée en 3 heures. Selon une analyse pharmacocinétique non compartimentale, la clairance plasmatique du paclitaxel mesurée sous Abraxane était plus importante (43 %) que celle suivant l'injection de paclitaxel avec solvant et son volume de distribution était également plus élevé (53 %). Aucune différence n'a été observée dans les demi-vies d'élimination terminale.
Lors d'une étude à doses répétées chez 12 patients recevant Abraxane par voie intraveineuse à la dose de 260 mg/m2, la variabilité intra-patient de l'AUC était de 19 % (de 3,21 % à 37,70 %). Aucun signe d'accumulation du paclitaxel n'a été observé lors des multiples cures de traitement.
Distribution : Après administration d'Abraxane chez des patients présentant des tumeurs solides, le paclitaxel est distribué de façon égale dans les érythrocytes et dans le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94 %).La liaison aux protéines du paclitaxel après administration d'Abraxane a été évaluée par ultrafiltration dans une étude de comparaison intra-patient. La fraction de paclitaxel libre était significativement plus élevée avec Abraxane (6,2 %) qu'avec la formulation paclitaxel-solvant (2,3 %). Par conséquent, l'exposition au paclitaxel non lié a été plus importante avec Abraxane qu'avec la formulation paclitaxel-solvant, malgré une exposition totale comparable. Cela pourrait s'expliquer par le fait que le paclitaxel n'est pas piégé dans les micelles de Cremophor EL comme avec la formulation paclitaxel-solvant. Selon la littérature, les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines (utilisant des concentrations de paclitaxel allant de 0,1 à 50 µg/mL) indiquent que le taux de liaison protéique du paclitaxel n'est pas modifié en présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphénhydramine.Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution total est d'environ 1741 litres ; le grand volume de distribution indique une distribution extravasculaire et/ou une fixation tissulaire importantes du paclitaxel.
Biotransformation et élimination : Selon l'analyse de la littérature, les études menées in vitro sur des microsomes de foie humain et différentes coupes de tissu indiquent que le paclitaxel est principalement métabolisé en 6α-hydroxypaclitaxel et en deux métabolites mineurs, 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6α-3'-p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par les isoenzymes CYP2C8, CYP3A4 et de façon concomitante par CYP2C8 et CYP3A4.Chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, après une perfusion de 30 minutes d'Abraxane à la dose de 260 mg/m2, la valeur moyenne de l'excrétion urinaire cumulée de substance active sous forme inchangée s'élevait à 4 % de la dose totale administrée, avec moins de 1 % sous forme de métabolites 6α-hydroxypaclitaxel et 3'-p-hydroxypaclitaxel, ce qui indique l'importance de la clairance non rénale. Le paclitaxel est éliminé principalement par métabolisme hépatique et excrétion biliaire.Dans l'éventail de doses cliniques allant de 80 à 300 mg/m2, la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel est de 13 à 30 l/h/m2 et la demi-vie terminale moyenne de 13 à 27 heures.
Insuffisance hépatique : L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population d'Abraxane a été étudié chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé. Cette analyse incluait des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 130) et des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8), modérée (n = 7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du Organ Dysfunction Working Group du NCI). Les résultats montrent que l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 x LNS) n'a pas d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 et ≤ 3 × LNS) ou sévère (bilirubine totale > 3 et ≤ 5 × LNS), la vitesse d'élimination maximale du paclitaxel est diminuée de 22 % à 26 % et l'AUC moyenne augmentée d'environ 20 % par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique n'a pas d'effet sur la Cmax moyenne du paclitaxel. De plus, l'élimination du paclitaxel présente une corrélation inverse avec la bilirubine totale et une corrélation positive avec l'albuminémie.La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique indique qu'il n'y a pas de corrélation entre la fonction hépatique (indiquée par le taux initial d'albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie après ajustement pour l'exposition à Abraxane.Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 × LNS ni chez les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique .
Insuffisance rénale : L'analyse pharmacocinétique de population incluait des patients ayant une fonction rénale normale (n = 65) et des patients présentant une insuffisance rénale préexistante légère (n = 61), modérée (n = 23) ou sévère (n = 1) (conformément aux critères 2010 du projet de ligne directrice [Draft guidance] de la FDA). L'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 et < 90 mL/min) n'a pas d'effet cliniquement important sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel. Les données pharmacocinétiques ne sont pas suffisantes chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale.
Sujets âgés : L'analyse pharmacocinétique de population d'Abraxane incluait des patients âgés de 24 à 85 ans ; elle montre que l'âge n'a pas d'influence significative sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel.Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients présentant des tumeurs solides avancées indiquent que les patients âgés de ≥ 65 ans peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie pendant le premier cycle de traitement, bien que l'âge n'ait pas d'effet sur l'exposition plasmatique au paclitaxel.
Autres facteurs intrinsèques : Les analyses pharmacocinétiques de population d'Abraxane indiquent que le sexe, l'origine ethnique (Asiatiques versus Blancs) et le type de tumeur solide n'ont pas d'effet cliniquement important sur l'exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel. L'AUC du paclitaxel est diminuée d'environ 25 % chez les patients pesant 50 kg par rapport aux patients pesant 75 kg. La pertinence clinique de cette observation est incertaine.
Effets indésirables - usage systémique
Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par le paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides.
Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.
La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent du paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 /mm3) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.
Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50.000/mm3, au moins une fois.
64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.
Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à
la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par le paclitaxel.
Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.
Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-dème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par le paclitaxel ont été observées chez 34% des patients (17 % des cures administrées).
Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles -ci peuvent conduire à des dèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quelque soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation de paclitaxel.
La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante:
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, = 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).
Infections: | Très fréquent: épisode infectieux (principalement infections des voies urinaires et respiratoire haute), avec des cas rapportés d'issue fatale Peu fréquent: choc septique Rare*: pneumonie, péritonite, septicémie |
Troubles du système sanguin et lymphatique: | Très fréquent: myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hémorragie Rare*: neutropénie fébrile Très rare*: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique |
Troubles du système immunitaire: | Très fréquent: réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage et éruption cutanée transitoire) Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple, hypotension, dème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons et douleurs dorsales, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités, diaphorèse et hypertension). Rare*: réactions anaphylactiques Très rare*: choc anaphylactique |
Troubles du métabolisme -Troubles nutritionnels: | Très rare*: anorexie |
Troubles psychiatriques: | Très rare*: état confusionnel |
Troubles du système nerveux: | Très fréquent: neurotoxicité (principalement: neuropathies périphériques) Rare*: neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure) Très rare*: neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et hypotension orthostatique), crises généralisées tonico-cloniques, convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses, céphalées, ataxie. |
Troubles ophtalmologiques: | Très rare*: troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées. |
Troubles ORL: | Très rare*: ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige |
Troubles cardiaques: | Fréquent: bradycardie Peu fréquent: myocardiopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, infarctus du myocarde* |
| Très rare*: fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire |
Troubles vasculaires: | Très fréquent: hypotension Peu fréquent: hypertension, thrombose, thrombophlébite Très rare*: choc |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: | Rare*: dyspnée, épanchement pleural pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire Très rare*: toux |
Troubles gastro-intestinaux: | Très fréquent: nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses Rare*: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite. Très rare*: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, thrombose mésentérique, colite pseudo-membraneuse, sophagite, constipation, ascite, colite neutropénique |
Troubles hépato-biliaires: | Très rare*: nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés) |
Troubles de la peau et du tissu sous-cutanée | Très fréquent: alopécie Fréquent: modifications transitoires et légères des ongles et de la peau Rare*: prurit, éruption cutanée transitoire, érythème Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil) |
Troubles musculo-squelettiquesTroubles généraux et réactions au site d'injection: | Très fréquent: arthralgie, myalgieFréquent: réactions au site d'injection (dème localisé, douleur, érythème, induration; parfois une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée) Rare*: asthénie, pyrexie, déshydratation dème, malaise |
Investigations: | Fréquent: élévation sévère des AST (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines Peu fréquent: élévation sévère de la bilirubine Rare*: augmentation de la créatininémie |
Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant le paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.
Traitement en association
La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein: l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel doxorubicine: 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine: plus de 360 patients) (voir 5.1).
Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par le paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.
En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand le paclitaxel (220 mg/m2) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement par le paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras par paclitaxel /doxorubicine.
Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quelque soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) on été rapportés plus fréquemment
qu'avec le paclitaxel administré seul: insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel /trastuzumab versus paclitaxel administrés seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel /trastuzumab et paclitaxel administré seul.
Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (= 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras paclitaxel /doxorubicine et dans le bras FAC classique.
Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus 0%; Classe III/IV: 2% versus 1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit des spécialités à base de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.
Des insuffisances cardiaques congestives ont aussi été rapportées suite à une association de paclitaxel et de doxorubicine pour le traitement du carcinome du sein métastatique chez des patientes non traitées antérieurement et n'ayant pas reçu de chimiothérapie.
Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.
Sarcome de Kaposi lié au Sida
Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.
Troubles du système sanguin et lymphatique:
La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500 /mm3) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée = 7 jours était de 22%.
Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures.
Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.
Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients; elle était sévère (< 50.000 /mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000 /mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.
Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/ dL) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.
Troubles hépato-biliaires:
Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.
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