Pharmacocinétique - usage parentéral
Par voie intraveineuse: Le dosage d'époétine alfa par administration intraveineuse répétée a montré une demi-vie de 4 heures environ chez le volontaire sain et légèrement plus longue chez l'insuffisant rénal, environ 5 heures. Chez l'enfant, la demi-vie d'environ 6 heures.
Par voie sous-cutanée: Après injection sous-cutanée, les taux sériques d'époétine alfa sont largement inférieurs aux taux obtenus après injection intraveineuse; les taux augmentent lentement pour atteindre leur valeur maximale entre 12 et 18 heures après administration. Le pic est toujours très inférieur au pic obtenu par voie intraveineuse (environ 1/20ème). Il n'y a pas d'accumulation du produit: les taux demeurent identiques, qu'ils soient mesurés 24 heures après la première injection ou 24 heures après la dernière injection.
La demi-vie est difficile à évaluer pour la voie sous -cutanée mais elle est estimée à environ 24 heures.
La biodisponibilité de l'époétine alfa injectable par voie sous-cutanée est très inférieure à celle du produit par voie veineuse: environ 20 %.
Effets indésirables - usage systémique
Généralités
Chez les patients atteints de cancer et les patients en insuffisance rénale chronique, l'effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par époétine alfa est une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle ou l'aggravation d'une hypertension pré-existante. Une surveillance de la pression artérielle doit être réalisée en particulier en début de traitement .
Les autres effets indésirables fréquents, observés lors des études cliniques sont thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, crise convulsive, diarrhée, nausée, céphalée, symptômes grippaux, pyrexie, éruption et vomissement. Des symptômes grippaux tels que céphalées, douleurs articulaires, myalgie et pyrexie peuvent survenir, en particulier en début de traitement. Les fréquences peuvent varier selon l'indication (voir le tableau ci-dessous).
Une congestion des voies respiratoires, incluant des évènements de congestion des voies respiratoires supérieures, des congestions nasales et des rhinopharyngites, ont été rapportés lors d'études chez des patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés traités avec un intervalle d'administration prolongé.
Les effets indésirables graves incluent les thromboses veineuses ou artérielles et les embolies (dont certaines avec issue fatale), tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose artérielle (incluant infarctus du myocarde et ischémie myocardique), thrombose rétinienne, thrombose d'une dérivation artério-veineuse (dont la fistule du dialysé). De plus, des accidents cérébro-vasculaires (incluant infarctus cérébral et hémorragie cérébrale) et des accidents ischémiques transitoires ont été rapportés lors des études cliniques avec l'époétine alfa.
Des cas d'anévrysme ont été rapportés.
Des réactions d'hypersensibilité, incluant éruption, urticaire, réaction anaphylactique et dème angioneurotique ont été rapportées.
Des crises hypertensives avec encéphalopathie et crise convulsive, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues chez des patients dont la tension était préalablement normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées à type de migraines violentes et à début brutal, comme un possible signal d'alarme.
Des érythroblastopénies avec anticorps anti-érythropoïétine ont été rapportées dans de très rares cas (<1/10000) après plusieurs mois ou années de traitement par Abseamed .
Le profil de sécurité d'Abseamed, a été évalué chez 142 sujets ayant une insuffisance rénale chronique et chez 765 sujets atteints de cancer, qui ont participé aux études cliniques d'enregistrement, en double aveugle versus placebo.
Les effets indésirables rapportés par plus de 0,2 % des patients traités par Abseamed, dans ces études cliniques, lors d'autres études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont listés ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Une fréquence est définie comme inconnue si l'effet indésirable n'a pas été reporté dans une étude d'enregistrement en double aveugle versus placebo ou lorsque la fréquence n'a pas pu être estimée à partir d'autres données disponibles.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Classes de systèmes d'organes | Fréquence | Effet indésirable |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Peu fréquent | Thrombocythémie (patients cancéreux) |
| Fréquence inconnue | Erythroblastopénie induite par un anticorps anti-érythropoïétine1 Thrombocythémie (patients en insuffisance rénale chronique) |
Affection du système immunitaire | Fréquence inconnue | Réaction anaphylactique Hypersensibilité |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalée (patients cancéreux) |
| Fréquent | Crise convulsive (patients en insuffisance rénale chronique) Céphalée (patients en insuffisance rénale chronique) |
| Peu fréquent | Hémorragie cérébrale2 Crise convulsive (patients cancéreux) |
| Fréquence inconnue | Accident cérébrovasculaire2 Encéphalopathie hypertensive Accident ischémique transitoire |
Affections oculaires | Fréquence inconnue | Thrombose rétinienne |
Affections vasculaires | Fréquent | Thrombose veineuse profonde2 (patients cancéreux) Hypertension |
| Fréquence inconnue | Thrombose veineuse profonde2 (patients en insuffisance rénale chronique) Thrombose artérielle Crise hypertensive |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquent | Embolie pulmonaire2 (patients cancéreux) |
| Fréquence inconnue | Embolie pulmonaire2 (patient en insuffisance rénale chronique) |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Nausée |
| Fréquent | Diarrhée (patients cancéreux) Vomissement |
| Peu fréquent | Diarrhée (patient en insuffisance rénale chronique) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Eruption |
| Fréquence inconnue | dème angioneurotique Urticaire |
Affections musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et des os | Très fréquent | Arthralgie (patient en insuffisance rénale chronique) |
| Fréquent | Arthralgie (patients cancéreux) |
| Peu fréquent | Myalgie (patients cancéreux) |
| Fréquence inconnue | Myalgie (patient en insuffisance rénale chronique) |
Affections congénitales, familiales et génétiques | Fréquence inconnue | Porphyrie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Pyrexie (patients cancéreux) Symptômes pseudo-grippaux (patient en insuffisance rénale chronique) |
| Fréquent | Symptômes pseudo-grippaux (patients cancéreux) |
| Fréquence inconnue | Traitement inefficace dème périphérique Pyrexie (patient en insuffisance rénale chronique) Réaction au site d'injection |
Investigations | Fréquence inconnue | Anticorps anti-érythropoïétine positif1 |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Fréquent | Thrombose d'une dérivation artério-veineuse incluant la fistule de dialyse (patient en insuffisance rénale chronique) |
1La fréquence ne peut pas être estimée des essais cliniques
2Incluant des cas d'issue fatale
Patients en insuffisance rénale chronique
Chez les patients en insuffisance rénale chronique, un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl peut être associé à un risque plus élevé d'évènements cardiovasculaires, incluant le décès .
Des thromboses de la fistule artério-veineuse sont survenues chez les patients hémodialysés, en particulier chez ceux ayant tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (par exemple sténoses, anévrysmes, etc) .
Patients atteints de cancer
Une augmentation de l'incidence des évènements thrombo-emboliques a été rapportée chez des patients atteints de cancer recevant des ASE, incluant l'époétine alfa
Patients devant bénéficier d'une chirurgie
Chez les patients devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée et ayant un taux initial d'hémoglobine de 10 à 13 g/dl, l'incidence des événements thrombo-emboliques (dont la plupart étaient des thromboses veineuses profondes), dans l'ensemble des essais cliniques, s'est avéré être similaire dans les différents groupes traités par époétine alfa et dans le groupe placebo. Néanmoins l'expérience clinique est limitée.
De plus, chez les patients ayant un taux initial d'hémoglobine supérieur à 13 g/dl, la possibilité que le traitement par époétine alfa soit associé à un risque accru d'événements thrombo-emboliques post-opératoires, ne peut-être exclue.