La gélule d'ACETATE DE FLECAINIDE MEDA PHARMA LP contient des microgranules enrobées par un polymère qui permet de libérer régulièrement le principe actif. Chaque microgranule constitue une forme à libération prolongée d'acétate de flécaïnide qui permet d'allonger le temps d'absorption sans modifier les paramètres d'élimination (la demi-vie d'élimination apparente est de l'ordre de 12 à 13 h).
Par voie orale, la biodisponibilité relative est de 80 % en moyenne.
Après administration d'une gélule LP, les concentrations plasmatiques de flécaïnide s'élèvent progressivement après un temps de latence de 2 à 3 heures pour atteindre un maximum entre la 21ème et la 25ème heure et restent en plateau jusqu'au delà de la 30ème heure.
L'absorption de l'acétate de flécaïnide n'est pas modifiée, que la gélule à libération prolongée soit prise à jeun ou non.
L'état d'équilibre est atteint après cinq jours de traitement avec des fluctuations de faible amplitude et un écrêtement des pics de concentrations plasmatiques. On n'observe pas d'accumulation du produit après administration répétée.
L'administration prolongée n'a pas mis en évidence de phénomène d'induction enzymatique.
L'acétate de flécaïnide diffuse largement et rapidement dans les tissus. Le volume de distribution est en moyenne de 8,3 l/kg.
Le taux de liaison protéique est bas (environ 40 %).
L'élimination de l'acétate de flécaïnide est essentiellement urinaire: en moyenne 25 % de la dose administrée est éliminée au bout de 24 heures sous forme inchangée.
L'hémodialyse ne paraît pas être un moyen efficace pour épurer l'acétate de flécaïnide.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence (nombre de patients attendus pour cette réaction) selon les catégories suivantes :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100)
Rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Très rare (<1/10.000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : diminution du nombre de globules rouges, diminution du nombre de globules blancs et diminution du nombre de plaquettes.
Affections du système immunitaire :
Très rare : augmentation des anticorps antinucléaires avec ou sans inflammation systémique.
Affections psychiatriques :
Rare : hallucination, dépression, confusion, anxiété, amnésie, insomnie.
Affections du système nerveux :
Très fréquent : étourdissements, généralement transitoires.
Rare : fourmillements, troubles de la coordination, diminution de la sensibilité, hyperhidrose, syncope, tremblements, bouffées vasomotrices, somnolence, céphalée, neuropathie périphérique, convulsion, dyskinésie.
Affections oculaires :
Très fréquent : troubles visuels, comme diplopie et vision trouble.
Très rare : dépôts cornéens.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Rare : bourdonnements, vertiges.
Affections cardiaques :
Fréquent : effets pro-arythmiques (principalement chez des patients présentant des anomalies cardiaques structurelles).
Fréquence indéterminée : une augmentation dose-réponse des intervalles PR et QRS peut être observée , modifications électrographiques .
Peu fréquent : les patients présentant un flutter auriculaire peuvent développer un flutter 1/1 avec augmentation du rythme cardiaque.
Fréquence indéterminée : bloc auriculo-ventriculaire du second degré et du troisième degré, arrêt cardiaque, bradycardie, insuffisance cardiaque/ insuffisance cardiaque congestive, douleurs thoraciques, hypotension, infarctus du myocarde, palpitations, arrêt sinusal, et tachycardie (auriculaire et ventriculaire) ou fibrillation ventriculaire. Révélation d'un syndrome de Brugada pré-existant.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : dyspnée.
Rare : pneumopathie.
Fréquence indéterminée : fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle.
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent : nausées, vomissements, constipation, douleur abdominale, diminution de l'appétit, diarrhées, dyspepsie, flatulence.
Affections hépatobiliaires :
Rare : augmentation des enzymes hépatiques avec ou sans jaunisse.
Fréquence indéterminée : anomalies fonctionnelles hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : dermatite allergique, dont éruption cutanée, alopécie.
Rare : urticaire sévère.
Très rare : réaction de photosensibilité.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : asthénie, fatigue, fièvre, dème.
Interactions avec d'autres médicaments
De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (dysopyramide, quinidiniques et sotalol) est contre-indiquée. L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée sauf cas exceptionnels en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques. L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.
Des effets indésirables mortels ou pouvant engager le pronostic vital peuvent apparaître en raison d'interactions entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques . Flécaïnide est métabolisé en grande partie par le CYP2D6, et l'utilisation simultanée de médicaments inducteurs (antidépresseurs, neuroleptiques, propranolol, ritonavir, certains antihistaminiques) ou inhibiteurs (phénytoïne, phénobarbital, carbamazepine) de cette iso-enzyme peut respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de flécaïnide (voir ci-dessous).
Une altération de la fonction rénale peut également entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques par diminution de l'élimination du flécaïnide.
Une hypokaliémie, une hyperkaliémie ou toute autre perturbation électrolytique doit être corrigée avant d'administrer le flécaïnide. L'hypokaliémie peut résulter d'une utilisation concomitante de diurétiques, de corticoïdes ou de médicaments laxatifs.
Associations déconseillées + Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, disopyramide, mexilétine, lidocaïne, propafénone, cibenzoline)
L'acétate de flécaïnide ne doit pas être associé avec les autres anti-arythmiques de la classe I, sauf cas exceptionnels, en raison du risque accru d'effets cardiaques indésirables.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Abiratérone
Risque d'augmentation des effets indésirables du flécaïnide, par diminution de son métabolisme hépatique par l'abiratérone.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du flécaïnide pendant le traitement par l'abiratérone.
+ Anticholinestérasiques (donépézil, rivastigmine, tacrine, pyridostigmine, néostigmine, ambémonium et galantamine)
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants), surveillance clinique régulière.
+ L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire ou la conduction intra-ventriculaire (bêta-bloquants, amiodarone, digitaliques, vérapamil, diltiazem, méfloquine, guanfacine et clonidine) nécessite une surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement. + Médicaments anti-arythmiques d'autres classes
L'association avec d'autres anti-arythmiques de classes différentes peut être bénéfique mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique et ECG étroite.
+ Bupropion
Risque d'augmentation des effets indésirables du flécaïnide par diminution de son métabolisme hépatique par le bupropion.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du flécaïnide pendant le traitement par le bupropion.
+ Cinacalcet
Augmentation des concentrations plasmatiques de flécaïnide avec risque de surdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par le cinacalcet.
Surveillance clinique et réduction de la posologie du flécaïnide pendant le traitement par cinacalcet.
+ Darifénacine
Augmentation des concentrations plasmatiques de flécaïnide avec risque de surdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la darifénacine.
Surveillance clinique et réduction de la posologie du flécaïnide pendant le traitement par darifénacine.
+ Duloxétine
Augmentation des concentrations plasmatiques de flécaïnide avec risque de surdosage, par diminution de son métabolisme hépatique par la duloxétine.
Surveillance clinique et réduction de la posologie du flécaïnide pendant le traitement par la duloxétine et après son arrêt.
+ Terbinafine
Risque d'augmentation des effets indésirables de la flécaïne, par diminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de la flécaïne pendant le traitement par terbinafine.
Mises en garde
L'acétate de flécaïnide a été testé dans un essai randomisé multicentrique en double aveugle (essai CAST) dans les troubles du rythme ventriculaire asymptomatiques et ne menaçant pas le pronostic vital chez des sujets ayant présenté un infarctus du myocarde de plus de 6 jours et de moins de 2 ans. L'incidence de la mortalité et des arrêts cardiaques non mortels sous flécaïnide a été supérieure à celle observée dans le groupe sous contrôle placebo. |
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Comme pour les autres antiarythmiques de classe I, il n'existe pas d'essai contrôlé mettant en évidence un effet bénéfique de l'acétate de flécaïnide en termes de survie ou de mort subite. |
Le traitement par flécaïnide doit être initié par un médecin ayant la compétence de la prise en charge des patients atteints de cardiopathies.
Toute instauration ou changement dans la prescription nécessite en effet une surveillance clinique et électrocardiographique permettant d'évaluer l'effet du traitement.
En raison des risques liés aux antiarythmiques de classe I, particulièrement au risque arythmogène, le strict respect des conditions d'utilisation de flécaïnide est nécessaire, notamment, les indications, la posologie, les contre-indications, les mises en gardes et les précautions d'emploi.
Lors du changement d'un médicament contenant du flécaïnide à un autre, il est recommandé pour les patients à risque d'effectuer une surveillance étroite.
Précautions particulières d'emploi
Effets pro-arythmiques
L'acétate de flécaïnide, comme d'autres agents anti-arythmiques, peut provoquer la survenue d'une forme plus sévère d'arythmie, augmenter la fréquence d'une arythmie précédemment diagnostiquée ou aggraver la sévérité des symptômes . Une variation spontanée du trouble du rythme propre au patient peut se révéler difficile à distinguer d'une aggravation secondaire à l'administration du médicament.
L'apparition d'extrasystoles ventriculaires plus nombreuses ou polymorphes doit faire interrompre le traitement.
Antécédents d'insuffisance cardiaque
En raison de son action inotrope négative, l'acétate de flécaïnide sera prescrit sous stricte surveillance de la fonction cardiaque chez les malades ayant des antécédents ou des symptômes faisant craindre le développement d'une insuffisance cardiaque.
Modifications électrocardiographiques
L'acétate de flécaïnide doit être administré avec précaution chez les patients ayant des anomalies de la conduction pré-existantes.
La survenue sous traitement d'un bloc auriculo-ventriculaire, d'un bloc de branche complet permanent ou d'un bloc sino-auriculaire doit faire arrêter l'usage de l'acétate de flécaïnide.
Un élargissement du complexe QRS supérieur à 25 % des valeurs de base amènera à réduire la posologie.
En cas de modification de la posologie de l'acétate de flécaïnide ou des traitements associés pouvant affecter la conduction cardiaque, les patients, notamment ceux présentant des anomalies de la conduction, seront étroitement surveillés par électrocardiogramme.
Le flécaïnide prolonge l'intervalle QT et élargit le complexe QRS de 12 à 20 %. Il n'y a pas d'effet notable sur l'intervalle JT.
Un syndrome de Brugada peut être révélé suite au traitement par flécaïnide. Si des modifications de l'ECG évoquant un syndrome de Brugada apparaissent pendant le traitement par le flécaïnide, il faudra considérer un arrêt éventuel du traitement.
Perturbations électrolytiques
L'hypokaliémie, l'hyperkaliémie ou encore l'hypomagnésémie peuvent favoriser les effets proarythmiques des anti-arythmiques de classe I et doivent donc être corrigées avant l'administration d'acétate de flécaïnide.
Utilisation dans l'indication flutter auriculaire
Du fait du risque de transformation en flutter 1/1, il est recommandé d'associer à l'acétate de flécaïnide un ralentisseur nodal.
Insuffisance rénale, sujet âgé
En cas d'insuffisance rénale et/ou chez le sujet âgé, la vitesse d'élimination de l'acétate de flécaïnide peut être ralentie. Il en résulte un risque d'accumulation plasmatique et tissulaire du médicament qui peut être responsable d'effets indésirables. L'existence de ce risque justifie une adaptation de posologie dans l'insuffisance rénale sévère et un contrôle du traitement est recommandé.
Enfants de moins de 12 ans
Le flécaïnide n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 12 ans, en raison du manque de preuve concernant son utilisation dans cette population.
Manifestations pulmonaires
Très rarement des pneumopathies interstitielles peuvent survenir lors d'un traitement chronique par le flécaïnide dont le mécanisme est vraisemblablement immuno-allergique. Devant des symptômes évocateurs de pneumopathie interstitielle (apparition d'une dyspnée ou d'une toux sèche isolée ou associée à une altération de l'état général), le diagnostic devra être recherché par un contrôle radiologique. Si le diagnostic est confirmé l'arrêt du traitement devra être envisagé et l'intérêt d'une corticothérapie brève pris en considération .
Les produits laitiers (lait, les préparations pour nourrissons et peut-être les yaourts) peuvent réduire l'absorption du flécaïnide chez les enfants et les nourrissons. Le flécaïnide n'est pas approuvé pour une utilisation chez les enfants de moins de 12 ans, cependant, la toxicité du flécaïnide a été rapportée pendant le traitement par flécaïnide chez des enfants ayant réduit leur consommation de lait, et chez les nourrissons étant passés d'une préparation lactée à une nourriture à base de dextrose.
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