Pharmacocinétique - voie orale
La biodisponibilité absolue du tiludronate est faible, en moyenne de 6 % et variable (2 à 11 %).
Après administrations répétées à la posologie de 400 mg par jour, les pics des concentrations plasmatiques sont très variables (le plus souvent compris entre 1 et 5 mg/l et surviennent 1 à 2 heures après la prise). La biodisponibilité est diminuée lors de l'administration pendant ou après un repas et chute très fortement en présence de calcium.
La fixation aux protéines plasmatiques est de 91 % et est constante dans la gamme des concentrations thérapeutiques. L'albumine est la protéine responsable de cette fixation. Moins de 5 % sont fixés aux hématies.
Environ la moitié de la dose absorbée est fixée sur l'os.
Le tiludronate est excrété sous forme inchangée par le rein. Après administration orale d'une dose unique, les quantités excrétées inchangées de tiludronate retrouvé au bout de 48 heures sont 3,5 ± 1,9 %.
Après arrêt du traitement, la décroissance plasmatique du tiludronate est décrite par deux phases dont la seconde beaucoup plus lente est difficile à déterminer avec précision en raison des très faibles concentrations plasmatiques (demi-vie supérieure à une centaine d'heures). Cette dernière phase est due au remodelage osseux et au relargage très lent du tiludronate à partir des os.
Effets indésirables - voie orale
Les évènements indésirables sont classés selon les catégories suivantes:
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleurs abdominales, nausées, diarrhées. Ces effets sont d'intensité légère à modérée et leur incidence est liée à la dose.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: rash.
Affections du système nerveux
Rare: sensations vertigineuses, céphalées.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rare: asthénie.
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Très rare: ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates).
Fréquence indéterminée: douleurs osseuses.
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare): fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates).
Contre-indications
Hypersensibilité à l'acide tiludronique ou à l'un des excipients.
Antécédents d'allergie aux bisphosphonates.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
Maladie de Paget juvénile.
Grossesse et allaitement .
Grossesse/Allaitement
Grossesse
L'administration est contre-indiquée chez la femme enceinte (absence de données).
Bien que le tiludronate n'ait pas montré d'effet néfaste au cours des études de reproduction, un retard de maturation du squelette et d'ossification chez le ftus a été rapporté au cours d'expérimentations animales avec d'autres bisphosphonates.
Le passage transplacentaire du tiludronate chez la femme n'est pas documenté.
Allaitement
L'administration est contre-indiquée en cas d'allaitement (absence de données).
Surdosage
En cas de surdosage massif, certains patients pourraient présenter une hypocalcémie et une insuffisance rénale. Du charbon activé devra être administré.
Un traitement symptomatique de l'hypocalcémie (sels de calcium par voie intraveineuse, gluconate de calcium par exemple) et/ou de l'insuffisance rénale devrait être mis en place.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Le tiludronate doit être absorbé à distance (plus de deux heures):
des sels de calcium, topiques gastro-intestinaux, antiacides, administrés par voie orale (diminution de l'absorption digestive des bisphosphonates),
de l'indométacine (augmentation de la biodisponibilité de l'acide tiludronique).
Les paramètres pharmacocinétiques du tiludronate ne sont pas significativement modifiés par la prise concomitante d'aspirine ou de diclofénac.
Les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ne sont pas significativement modifiés par la prise concomitante de tiludronate.
L'association du tiludronate avec des produits susceptibles d'entraîner des troubles de la minéralisation doit être évitée.
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