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Acide zoledronique - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Acide zoledronique appartient au groupe appelés inhibiteurs de la résorption osseuse. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - M05BA08.

Principe actif: ACIDE ZOLÉDRONIQUE ANHYDRE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE) - Acide zoledronique ACTAVIS 4 mg/5 ml- solution à diluer pour perfusion - 4 mg - - 2012-04-20

Agila Specialties UK Limited (ROYAUME-UNI) - Acide zoledronique AGILA 5 mg/100 ml- solution pour perfusion - 5 mg - - 2014-07-10

MEDIPHA SANTE (FRANCE) - Acide zoledronique ALTISO 4 mg/100 ml- solution pour perfusion - 4 mg - - 2014-02-27

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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • solution pour perfusion - 04 mg
  • solution pour perfusion - 05 mg
  • solution pour perfusion - 4 mg
  • solution pour perfusion - 5 mg
  • solution à diluer pour perfusion - 0,8 mg
  • solution à diluer pour perfusion - 4 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Acide zoledronique enregistré en France

Acide zoledronique ACTAVIS 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

ACTAVIS GROUP PTC (ISLANDE)
Dosage: 4 mg

Composition et Présentations

ACIDE ZOLÉDRONIQUE ANHYDRE4 mg
sous forme de :ACIDE ZOLÉDRONIQUE MONOHYDRATÉ4,264 mg

Posologie et mode d'emploi Acide zoledronique ACTAVIS 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

Solution à diluer pour perfusion
LAcide zoledronique doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l'expérience de l'administration des bisphosphonates par voie intraveineuse. Posologie Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse Adulte et sujet âgé La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour. La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai d'action du traitement est de 2 à 3 mois. Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs Adulte et sujet âgé La dose recommandée dans l'hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique. Insuffisance rénale TIH : Le traitement par lAcide zoledronique des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l'évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 μmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 μmol/l ou < 4,5 mg/dl . Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse : A l'initiation du traitement par lAcide zoledronique des patients avec un myélome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (CLcr) devront être évaluées. CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. LAcide zoledronique n'est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec l'acide zolédronique, les patients ayant une créatininémie > 265 μmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus. Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée de Acide Zolédronique Sandoz est la suivante .
Clairance à la créatinine initiale (ml/min) Dose recommandée dAcide zoledronique*
> 60 4,0 mg d'acide zolédronique
50-60 3,5 mg* d'acide zolédronique
40-49 3,3 mg* d'acide zolédronique
30-39 3,0 mg* d'acide zolédronique
* Les doses ont été calculées en vue d'atteindre une valeur de l'ASC de 0,66 (mg•h/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L'objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites d‘acide zolédronique permettent d'obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min. Après l'initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration d‘Acide Zolédronique Sandoz et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les études cliniques l'altération de la fonction rénale était définie comme suit : - Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 μmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 μmol/l). - Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 μmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 μmol/l). Dans les études cliniques, le traitement par l'acide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10 %. . Le traitement par Acide Zolédronique Sandoz devra être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies. Mode d'administration Voie intraveineuse. LAcide zoledronique 4 mg solution à diluer pour perfusion, ensuite dilué dans 100 ml , doit être administré en une seule perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes. Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites dAcide zoledronique sont recommandées . Instructions pour préparer les doses réduites d'Acide Zolédronique Sandoz Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit : - 4,4 ml pour une dose de 3,5 mg - 4,1 ml pour une dose de 3,3 mg - 3,8 ml pour une dose de 3,0 mg La quantité prélevée de la solution concentrée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de solution de glucose à 5 % m/v. La dose doit être administrée en perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes. LAcide zoledronique solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou avec d'autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée de manière dissociée des autres perfusions via une ligne séparée.
Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l'administration dAcide zoledronique.

Présentations et l’emballage extérieur

Acide zoledronique ALTISO 4 mg/100 ml solution pour perfusion

MEDIPHA SANTE (FRANCE)
Dosage: 4 mg

Composition et Présentations

ACIDE ZOLÉDRONIQUE ANHYDRE4 mg
sous forme de :ACIDE ZOLÉDRONIQUE MONOHYDRATÉ4,26 mg

Posologie et mode d'emploi Acide zoledronique ALTISO 4 mg/100 ml solution pour perfusion

ACIDE ZOLEDRONIQUE ALTISO doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l'expérience de l'administration des bisphosphonates par voie intraveineuse.
Posologie
Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse
Adulte et sujet âgé :
La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.
Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.
La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai d'action du traitement est de 2 à 3 mois.

Comment utiliser Acide zoledronique Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Acide zoledronique AUTHOU 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

MEDIPHA SANTE (FRANCE)
Dosage: 4 mg

Composition et Présentations

ACIDE ZOLÉDRONIQUE ANHYDRE4 mg
sous forme de :ACIDE ZOLÉDRONIQUE TRIHYDRATÉ4,794 mg

Posologie et mode d'emploi Acide zoledronique AUTHOU 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l'expérience de l'administration des bisphosphonates par voie intraveineuse. Posologie Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse Adulte et sujet âgé : La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour. La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai d'action du traitement est de 2 à 3 mois. Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs Adulte et sujet âgé : La dose recommandée dans l'hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique. Insuffisance rénale TIH : Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l'évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 μmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 μmol/l ou < 4,5 mg/dl . Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse : A l'initiation du traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU des patients avec un myelome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (CLcr) devront être évaluées. CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU n'est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec l'acide zolédronique, les patients ayant une créatininémie > 265 μmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus. Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée d'ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU est la suivante . Clairance à la créatinine initiale (ml/min) Dose recommandée d'acide zolédronique AUTHOU*
>60 4,0 mg d'acide zolédronique
50-60 3,5 mg* d'acide zolédronique
40-49 3,3 mg* d'acide zolédronique
30-39 3,0 mg* d'acide zolédronique
* Les doses ont été calculées en vue d'atteindre une valeur de l'ASC de 0,66 (mg•h/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L'objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites d'ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU permettent d'obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min. Après l'initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les études cliniques l'altération de la fonction rénale était définie comme suit : - Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 μmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 μmol/l). - Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 μmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 μmol/l). Dans les études cliniques, le traitement par l'acide zolédronique était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10 % . Le traitement par ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU devra être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies. Mode d'administration Voie intraveineuse. ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU 4 mg solution à diluer pour perfusion, ensuite dilué dans 100 ml , doit être administré en une seule perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes. Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites d'ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU sont recommandées . Instructions pour préparer les doses réduites d' ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit : - 4,4 ml pour une dose de 3,5 mg - 4,1 ml pour une dose de 3,3 mg - 3,8 ml pour une dose de 3,0 mg La quantité prélevée de la solution concentrée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de solution de glucose à 5 % m/v. La dose doit être administrée en perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes. Acide Zolédronique AUTHOU, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou avec d'autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée de manière dissociée des autres perfusions via une ligne séparée. Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l'administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE AUTHOU.

Présentations et l’emballage extérieur

Acide zoledronique BIOGARAN 4 mg/100 ml solution pour perfusion

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 4 mg

Composition et Présentations

ACIDE ZOLÉDRONIQUE ANHYDRE4 mg
sous forme de :ACIDE ZOLÉDRONIQUE MONOHYDRATÉ

Posologie et mode d'emploi Acide zoledronique BIOGARAN 4 mg/100 ml solution pour perfusion

ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l'expérience de l'administration des bisphosphonates par voie intraveineuse. Les patients traités par ACIDE ZOLEDRONIQUE BIOGARAN doivent recevoir la notice et la carte patient.
Posologie
Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse
Adulte et personnes âgées
La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.
Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.
La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai d'action du traitement est de 2 à 3 mois.

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Présentations et l’emballage extérieur

Acide zoledronique AGILA 5 mg/100 ml solution pour perfusion

Agila Specialties UK Limited (ROYAUME-UNI)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique ARROW 5 mg/100 mL solution pour perfusion

ARROW GENERIQUES (FRANCE)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique BIOGARAN 5 mg/100 ml solution pour perfusion

BIOGARAN (FRANCE)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique CIPLA 5 mg/100 mL solution pour perfusion

CIPLA EUROPE NV (BELGIQUE)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique EG 5 mg/100 ml solution pour perfusion

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS (FRANCE)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique FAIR-MED 5 mg/100 ml solution pour perfusion

FAIR MED HEALTHCARE GMBH (ALLEMAGNE)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

FRESENIUS KABI FRANCE (FRANCE)
Dosage: 0,8 mg

Acide zoledronique HOSPIRA 4 mg/100 ml solution pour perfusion

HOSPIRA UK ltd (ROYAUME-UNI)
Dosage: 4 mg

Acide zoledronique HOSPIRA 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

PFIZER EUROPE MA EEIG (BELGIQUE)
Dosage: 4 mg

Acide zoledronique HOSPIRA 5 mg/100 ml solution pour perfusion

PFIZER EUROPE MA EEIG (BELGIQUE)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique MEDAC 4 mg/100 ml solution pour perfusion

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Dosage: 4 mg

Acide zoledronique MEDAC 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Dosage: 4 mg

Acide zoledronique MYLAN 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 4 mg

Acide zoledronique MYLAN 5 mg/100 ml solution pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique MYLAN PHARMA 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

MYLAN SAS (FRANCE)
Dosage: 4 mg

Acide zoledronique PANPHARMA 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

BAXTER HOLDING B.V (PAYS-BAS)
Dosage: 0,8 mg

Acide zoledronique SANDOZ 4 mg/100 ml solution pour perfusion

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 4 mg

Acide zoledronique SANDOZ 5 mg/100 ml solution pour perfusion

SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique SEACROSS 5 mg/100 ml solution pour perfusion

SEACROSS PHARMACEUTICALS LTD (ROYAUME-UNI)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique SUN 5 mg/100 ml solution pour perfusion

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS-BAS)
Dosage: 0,05 mg

Acide zoledronique TEVA 5 mg/100 ml solution pour perfusion

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique TEVA PHARMA 5 mg solution pour perfusion

TEVA (PAYS-BAS)
Dosage: 5 mg

Acide zoledronique TORRENT 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion

OPENING PHARMA FRANCE (FRANCE)
Dosage: 4 mg

Acide zoledronique ZENTIVA 5 mg/100 ml solution pour perfusion

ZENTIVA FRANCE (FRANCE)
Dosage: 5 mg

Comment utiliser, Mode d'emploi - Acide zoledronique

Indications

Traitement de :
l'ostéoporose post-ménopausique
l'ostéoporose masculine chez l'adulte
chez les patients à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré.
Traitement de l'ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale :
chez les femmes ménopausées
chez les hommes adultes
à risque élevé de fractures.
Traitement de la maladie de Paget chez les adultes.

Pharmacodynamique

L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans l'ostéoclaste est l'enzyme farnésylpyrophosphate synthétase. La longue durée d'action de l'acide zolédronique s'explique par son affinité élevée de liaison pour le site actif de la farnésyl pyrophosphate (FPP) synthétase et sa forte affinité de liaison pour l'os minéral.
Le traitement par l'acide zolédronique réduit rapidement la vitesse de renouvellement osseux, à partir de taux post-ménopausiques élevés. Les valeurs minimales s'observent après 7 jours pour les marqueurs de résorption, et après 12 semaines pour les marqueurs de formation. Ensuite, les marqueurs osseux se stabilisent dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques. Aucune réduction progressive des marqueurs de remodelage osseux n'a été observée en cas d'administration annuelle répétée.

Mécanisme d'action

L'action sélective des bisphosphonates sur l'os découle de leur forte affinité pour l'os minéralisé.
La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans l'ostéoclaste est l'enzyme farnésylpyrophosphate synthétase. La longue durée d'action de l'acide zolédronique s'explique par son affinité élevée de liaison pour le site actif de la farnésylpyrophosphate (FPP) synthétase et sa forte affinité de liaison pour l'os minéral.
Le traitement par acide zolédronique réduit rapidement la vitesse de remodelage osseux, à partir de taux post-ménopausiques élevés. Les valeurs minimales s'observent après 7 jours pour les marqueurs de résorption, et après 12 semaines pour les marqueurs de formation. Ensuite, les marqueurs osseux se stabilisent dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques. Aucune réduction progressive des marqueurs de remodelage osseux n'a été observée en cas d'administration annuelle répétée.

Données supplémentaires sur la pharmacodynamique du médicament Acide zoledronique

L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l'os. Il inhibe la résorption ostéoclastique osseuse. L'action sélective des bisphosphonates sur l'os découle de leur forte affinité pour l'os minéralisé mais le mécanisme moléculaire précis, menant à l'inhibition de l'activité ostéoclastique n'est pas encore élucidé. Dans les études à long terme menées chez l'animal, l'acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os. En plus d'être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l'acide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études précliniques : - In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement médullaire, le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activité antalgique - In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro-apoptotique sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique en association à d'autres médicaments anti-cancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire. Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse : La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparait l'acide zolédronique 4 mg au placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) chez des patients présentant un cancer de la prostate. L'acide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit l'incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). L'analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg en comparaison avec le groupe placebo. Les patients ayant reçu l'acide zolédronique 4 mg ont rapporté moins d'augmentation de la douleur que ceux ayant reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Il y a eu moins de patients traités par l'acide zolédronique 4 mg qui ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d'efficacité sont rapportés dans le Tableau 2. Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, l'acide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse. L'analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg en comparaison avec le placebo. Les résultats d'efficacité sont rapportés dans le Tableau 3. Tableau 2 Résultats d'efficacité (patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)
Toute complication osseuse (TIH incluse)Fractures*Radiothérapie osseuse
Acide zolédronique 4 mg Placebo Acide zolédronique 4 mg Placebo Acide zolédronique 4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Proprotion de patients avec complications osseuses (%) 38 49 17 25 26 33
p-value 0,028 0,052 0,119
Médiane de survenue de la première complication osseuse (jours) 488 321 NA NA NA 640
p-value 0,009 0,020 0,055
Taux de morbidité osseuse 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
p-value 0,005 0,023 0,060
Réduction du risque de développer des complications osseuses ( analyse des événements multiples »)** (%) 36 - NApp NApp NApp NApp
p-value 0,002 NApp NApp
* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales ** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de l'étude NA = Non Atteint NApp = Non Applicable Tableau 3 Résultats d'efficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou cancer de la prostate)
Toute complication osseuse (TIH incluse)Fractures*Radiothérapie osseuse
Acide zolédronique 4 mg Placebo Acide zolédronique 4 mg Placebo Acide zolédronique 4 mg Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Proprotion de patients avec complications osseuses (%) 39 48 16 22 29 34
p-value 0,039 0,064 0,173
Médiane de survenue de la première complication osseuse (jours) 236 155 NA NA 424 307
p-value 0,009 0,020 0,079
Taux de morbidité osseuse 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
p-value 0,012 0,066 0,099
Réduction du risque de développer des complications osseuses ( analyse des événements multiples »)** (%) 30,7 - NApp NApp NApp NApp
p-value 0,003 NApp NApp
* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales ** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de l'étude NA = Non Atteint NApp = Non Applicable Dans une troisième étude de phase III, randomisée, en double aveugle, l'acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate administrés toutes les 3 à 4 semaines chez des patients ayant un myélome multiple ou un cancer du sein avec au moins une complication osseuse. Les résultats ont démontré que l'acide zolédronique 4 mg avait une efficacité comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention des complications osseuses. L'analyse des « événements multiples » a montré une réduction significative de 16 % du risque de développer des complications osseuses chez les patients traités par l'acide zolédronique 4 mg en comparaison avec ceux traités par le pamidronate. Les résultats d'efficacité sont rapportés dans le Tableau 4. Tableau 4 Résultats d'efficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)
Toute complication osseuse (TIH incluse)Fractures*Radiothérapie osseuse
Acide zolédronique 4 mg Pam 90 Acide zolédronique 4 mg Pam 90 Acide zolédronique 4 mg Pam 90
N 561 555 561 555 561 555
Proprotion de patients avec complications osseuses (%) 48 52 37 39 19 24
p-value 0,198 0,653 0,037
Médiane de survenue de la première complication osseuse (jours) 376 356 NA 714 NA NA
p-value 0,151 0,672 0,026
Taux de morbidité osseuse 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
p-value 0,084 0,614 0,015
Réduction du risque de développer des complications osseuses ( analyse des événements multiples »)** (%) 16 - NApp NApp NApp NApp
p-value 0,030 NApp NApp
* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales ** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de l'étude NA = Non Atteinte NApp = Non Applicable L'acide zolédronique 4 mg a aussi été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, controlée versus placebo, chez 228 patients avec métastases osseuses documentées provenant d'un cancer du sein, pour évaluer l'effet de 4 mg d'acide zolédronique sur l'incidence des complications osseuses (Skeletal Related Events : SREs) (déterminée comme le rapport du nombre total de SREs (excluant l'hypercalcémie et ajusté en fonction des fractures antérieures), sur le temps d'exposition au risque. Les patients recevaient 4 mg d'acide zolédronique ou du placebo toutes les 4 semaines pendant une année. La répartition des patients entre le groupe traité par l'acide zolédronique et le groupe placebo était homogène. L'incidence des SREs (complication/année-patient) était de 0,628 pour l'acide zolédronique et 1,096 pour le placebo. La proportion de patients avec au moins une SRE (excluant l'hypercalcémie) était de 29,8 % dans le groupe traité par l'acide zolédronique versus 49,6 % pour le groupe placebo (p=0,003). Le temps médian d'apparition de la première SRE n'était pas encore atteint dans le groupe acide zolédronique à la fin de l'étude et était significativement prolongé par comparaison au placebo (p= 0,007). Dans une analyse d'événements multiples, l'acide zolédronique 4 mg a réduit le risque de SREs de 41 % par comparaison au placebo (risque relatif = 0,59, p=0,019). Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative du score de douleur (utilisation de la « Brief Pain Inventory » (BPI)) a été observée à 4 semaines et à tous les moments ultérieurs de l'étude, en comparaison au placebo (figure 1). Le score de douleur avec l'acide zolédronique était constamment inférieur à celui observé à l'état initial et il était accompagné d'une tendance à la réduction du score d'analgésie. Figure 1 Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport à l'état initial. Pour la comparaison des traitements (4 mg d'acide zolédronique versus placebo) les différences statistiquement significatives sont annotées d'une astérisque (*p < 0,05)
Résultats des études cliniques dans le traitement des hypercalcémies induites par les tumeurs (TIH) Les études cliniques dans l'hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que l'effet de l'acide zolédronique est caractérisé par une baisse de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium. Dans les études phase I de recherche de doses, chez des patients présentant une hypercalcémie légère à modérée secondaire à des tumeurs (TIH), les doses efficaces testées ont été approximativement de 1,2 à 2,5 mg. Pour évaluer les effets de l'acide zolédronique 4 mg par rapport à 90 mg de pamidronate, les résultats de deux études pivots multicentriques chez des patients ayant une TIH ont été combinés dans une analyse préalablement programmée. Il a été observé une normalisation de la calcémie corrigée plus rapide au 4ème jour avec 8 mg d'acide zolédronique et au 7ème jour avec 4 mg et 8 mg d'acide zolédronique. Les taux de réponse suivants ont été observés : Tableau 5 : Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jour dans les études TIH combinées
4ème jour 7ème jour 10ème jour
Acide zolédronique 4 mg (N = 86) 45,3 % (p = 0,104) 82,6 % (p = 0,005)* 88,4 % (p = 0,002)*
Acide zolédronique 8 mg (N = 90) 55,6 % (p = 0,021)* 83,3 % (p = 0,010)* 86,7 % (p = 0,015)*
Pamidronate 90 mg (N = 99) 33,3 % 63,6 % 69,7 %
*p-values comparées au pamidronate
Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian avant la rechute (réaugmentation de la calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥ à 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours pour les patients traités par l'acide zolédronique versus 17 jours pour ceux traités par 90 mg de pamidronate (p = 0,001 pour 4 mg et p = 0,007 pour 8 mg). Il n'y a pas de différence statistiquement significative entre les deux doses d'acide zolédronique. Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été traités une seconde fois avec 8 mg d'acide zolédronique. Le taux de réponse chez ces patients était environ de 52 %. Puisque ces patients ont été traités de nouveau uniquement par 8 mg d'acide zolédronique, il n'y a pas de données disponibles qui permettent de comparer avec la dose de 4 mg. Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie induite par des tumeurs, le profil global de tolérance dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en nature et en sévérité. Enfants Résultats des études cliniques dans le traitement de l'ostéogénèse imparfaite sévère chez les enfants âgés de 1 à 17 ans Les effets de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse chez l'enfant (âgé de 1 à 17 ans) atteint d'ostéogénèse imparfaite sévère (types I, III, et IV) ont été comparés avec le pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude internationale, multicentrique, randomisée et en ouvert avec respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement. La durée du traitement était de 12 mois précédée d'une période de sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelle une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins 2 semaines. Dans le programme clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans recevaient 0,025 mg/kg d'acide zolédronique (jusqu'à une dose unique maximale de 0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans recevaient 0,05 mg/kg d'acide zolédronique (jusqu'à une dose unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude d'extension a été menée afin d'examiner la tolérance générale et rénale à long terme de l'acide zolédronique une ou deux fois par an sur une période d'extension de 12 mois de traitement chez les enfants ayant reçu un an de traitement soit par l'acide zolédronique soit par le pamidronate dans l'étude principale. L'objectif principal de l'étude était le pourcentage de changement de la Densité Minérale Osseuse (DMO) au col fémoral après 12 mois de traitement. Les effets estimés des traitements sur la DMO étaient similaires mais le design de l'essai n'était pas suffisamment robuste pour établir la non infériorité d'efficacité de l'acide zolédronique. En particulier, il n'était pas clairement démontré l'efficacité sur des fractures ou sur la douleur. Des fractures des os longs des extrémités inférieurs ont été rapportés chez approximativement 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients traités par l'acide zolédronique contre 12 % et 5 % des patients traités par le pamidronate atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère, sans tenir compte du type de maladie et de la causalité mais l'incidence moyenne des fractures était comparable chez les patients traités par l'acide zolédronique et chez ceux traités par le pamidronate : 43 % (32/74) contre 41 % (31/76). L'interprétation du risque de fracture est compromis par le fait que les fractures sont des événements indésirables fréquents chez les patients atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère, du fait de la maladie. Le type d'événements indésirables observés dans cette population était généralement similaire avec ceux précédemment observés chez les adultes ayant un cancer des os avancé . Les réactions indésirables présentées dans le Tableau 6, sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥1/10), fréquente (≥1/100, <1/10), peu fréquente (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 6 : Réactions indésirables observées chez l'enfant atteint d'ostéogenèse imparfaite sévère1.
Affections du système nerveux
Fréquent Céphalée
Affections cardiaques
Fréquent Tachycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent rhino-pharyngite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Nausées, vomissements
Fréquent Douleurs abdominales
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent Douleurs des extrémités, arthralgies, douleurs musculo-squelettiques
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent Fièvre, fatigue
Fréquent Réaction aiguë, douleurs
Investigations
Très fréquent Hypocalcémie
Fréquent Hypophosphatémie
1 Les réactions indésirables apparaissant avec des fréquences < 5 % ont été médicalement évaluées et il a été montré que ces cas sont en accord avec le profil de sécurité d'emploi bien établi de l'acide zolédronique . Chez l'enfant atteint d'ostéogenèse imparfaite sévère, l'acide zolédronique semble être associé à des risques plus prononcés de réaction aiguë, d'hypocalcémie ou de tachycardie inexpliquée, en comparaison au pamidronate, mais cette différence diminue après plusieurs perfusions. L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs et dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse .
L'action sélective des biphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans l'ostéoclaste est l'enzyme farnésyl-pyrophosphate synthétase. La longue durée d'action de l'acide zolédronique s'explique par son importante affinité de liaison pour le site actif de la farnésyl-pyrophosphate (FPP) synthétase et sa forte affinité de liaison pour l'os minéral.

Pharmacocinétique

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes avec 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients ont généré les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes de la dose.
Distribution
Après l'instauration de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la substance active ont augmenté rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivi d'une diminution rapide inférieure à 10 % du pic après 4 heures et inférieure à 1 % du pic après 24 heures, suivi d'une période prolongée de concentrations très faibles ne dépassant pas 0,1 % des concentrations maximales.
Elimination
L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé selon un processus triphasique : disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies t½a de 0,24 et t½ß de 1,87 heure, suivie d'une phase d'élimination prolongée avec une demi-vie d'élimination terminale t½γ de 146 heures. Aucune accumulation de la substance active n'a été observée dans le plasma après l'administration de doses multiples tous les 28 jours. Les phases de distribution précoce (α et β, avec les demi-vies t½ précisées ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dans l'os et une excrétion par voie rénale.
L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont récupérés dans les urines, le reste de la dose se liant principalement au tissu osseux. Cette absorption dans l'os est fréquente pour tous les bisphosphonates et est vraisemblablement une conséquence de l'analogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme avec les autres bisphosphonates, le temps de rétention dans l'os de l'acide zolédronique est très long. Il est ensuite libéré très lentement du tissu osseux dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, elle est indépendante de la dose et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, l'ethnie ou le poids corporel. La variation inter- et intra-sujets de la clairance plasmatique de l'acide zolédronique a été respectivement de 36 % et de 34 %. L'augmentation de la durée de la perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30 % de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais elle n'a pas eu d'effet sur l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée avec l'acide zolédronique. L'acide zolédronique n'étant pas métabolisé chez l'Homme et la substance ayant peu ou pas d'activité inhibitrice des enzymes du cytochrome P450 par action directe et/ou par un mécanisme irréversible dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduire la clairance métabolique des substances métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Les interactions résultant du déplacement des médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La clairance rénale de l'acide zolédronique a été corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, avec une valeur moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 ml/min et 143 ml/min) chez les 64 patients étudiés. Les légères augmentations de l'ASC(0-24h) observées, qui ont été d'environ 30 à 40 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale, et l'absence d'accumulation du médicament en cas d'administration de doses multiples, quelle que soit la fonction rénale, suggèrent qu'aucun ajustement de la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr = 50-80 ml/min) ou modérée en dessous d'une clairance de la créatinine de 35 ml/min. L'utilisation d'acide zoéldronique chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison d'un risque plus élevé d'insuffisance rénale dans cette population.

Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Acide zoledronique en fonction de la voie d'administration

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients ayant des métastases osseuses ont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes. Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l'acide zolédronique ont augmenté rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très basse, ne dépassant pas 0,1 % du pic avant la seconde perfusion d'acide zolédronique au jour 28. L'acide zolédronique, administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique : une disparition rapide biphasique de la circulation sanguine, avec des demi-vies de t½α 0,24 et t½β 1,87 heure, suivie par une longue phase d'élimination avec une demi-vie d'élimination terminale de t½γ 146 heures. Il n'y a pas d'accumulation plasmatique d'acide zolédronique après administration de doses multiples tous les 28 jours. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. A partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est indépendante de la dose et non affectée par le sexe, l'âge, la race et le poids corporel. L'augmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la concentration de l'acide zolédronique en fin de perfusion mais n'a pas modifié l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps. Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique est élevée. Aucune donnée pharmacocinétique concernant l'acide zolédronique n'est disponible chez les patients ayant une hypercalcémie ou chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de biotransformation, et dans les études animales, moins de 3 % de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, suggérant l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique. La clairance rénale de l'acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64 patients atteints d'un cancer. L'analyse de la population a montré que pour les patients ayant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédictive correspondante de l'acide zolédronique devrait être respectivement de 37 % ou de 72 %, de celle d'un patient ayant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. Des données pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement chez des patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
L'acide zolédronique ne possède pas d'affinité pour les composants cellulaires sanguins et la liaison aux protéines plasmatiques est faible (approximativement 56 %) et indépendante de la concentration de l'acide zolédronique.
Populations particulières Enfants
Les données limitées de pharmacocinétique chez l'enfant atteint d'osteogénèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique de l'acide zolédronique chez l'enfant âgé de 3 à 17 ans est identique à celle de l'adulte à des taux similaires en mg/kg. L'âge, le poids, le sexe et la clairance de la créatinine semblent ne pas avoir d'effet sur l'exposition à l'acide zolédronique.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Il a généralement été rapporté une phase de réaction aigue dans les trois jours suivants l'administration d'acide zolédronique avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies et frissons; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés). Les risques importants identifiés avec l'acide zolédronique dans les indications approuvées sont les suivants : Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie, effets indésirables oculaires, fibrillation auriculaire, anaphylaxie. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 1. Tableau des effets indésirables Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 1, ont été collectées dans des études cliniques et les signalements d'effets indésirables après commercialisation, principalement après l'administration chronique du traitement par l'acide zolédronique 4 mg: Tableau 1 Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquente (≥1/10), fréquente (≥1/100, <1/10), peu fréquente (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent Anémie
Peu fréquent Thrombopénie, leucopénie
Rare Pancytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent Réaction d'hypersensibilité
Rare Oedème de Quincke (angioneurotique)
Affections psychiatriques
Peu fréquent Anxiété, troubles du sommeil
Rare Confusion
Affections du système nerveux
Fréquent Céphalée
Peu fréquent Etourdissements, paresthésie, trouble du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence
Affections oculaires
Fréquent Conjonctivite
Peu fréquent Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale
Très rare Uvéite, épisclérite
Affections cardiaques
Peu fréquent Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension pouvant conduire à une syncope ou un collapsus circulatoire
Rare Bradycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent Dyspnée, toux, bronchoconstriction
Affections gastro-intestinales
Fréquent Nausées, vomissements, anorexie
Peu fréquent Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche
Affections de la peau et du tissus sous–cutané
Peu fréquent Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée
Peu fréquent Rare Crampes musculaires, ostéonécroses de la mâchoire* Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent Atteintes rénales
Peu fréquent Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice)
Peu fréquent Asthénie, œdème périphérique, réactions au site d'injection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poids, choc anaphylactique, urticaire
Investigations
Très fréquent Hypophosphatémie
Fréquent Augmentation de la créatinémie et de l'uricémie, hypocalcémie
Peu fréquent Hypomagnésémie, hypokaliémie
Rare Hyperkaliémie, hypernatrémie
* Basé sur les essais cliniques avec revue des cas possibles d'ostéonécrose de la mâchoire. Etant donné que ces rapports sont sujets à des facteurs de confusion, il n'est pas possible d'établir de façon fiable une relation causale à l'exposition au médicament.
Description des réactions indésirables sélectionnées Atteintes de la fonction rénale Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous acide zolédronique. Dans une analyse poolée des données de tolérance provenant des études d'enregistrement réalisées chez les patients ayant des tumeurs malignes d'origine osseuse à un stade avancé traités pour la prévention des évènements musculo-squelettiques, la fréquence des cas d'insuffisance rénale suspectés d'être en rapport avec l'acide zolédronique (effets indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), tumeurs du poumon et autres tumeurs solides (3,2%).Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la répétition des cycles d'acide zolédronique ou d'autres biphosphonates, l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et un temps de perfusion plus court que celui recommandé. L'altération de la fonction rénale, la progression d'une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une unique dose de 4 mg d'acide zolédronique Ostéonécrose de la mâchoire Des cas d'ostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l'Acide Zolédronique Sandoz . Beaucoup de ces patients présentaient des signes d'infection locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas concernait des patients atteints d'un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d'autres chirurgies dentaires. L'ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque documentés incluant le diagnostic d'un cancer, les traitements associés (par exemple : chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple : anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité n'a pas été établie, il est recommandé d'éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée . Fibrillation auriculaire Au cours d'une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué l'efficacité et la tolérance de 5 mg d'acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (OPM), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude n'a pas été observé dans d'autres études avec l'acide zolédronique, y compris celles avec Zometa (acide zolédronique) 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de l'augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n'est pas connu. Réaction en phase aigue Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des extrémités, nausées, vomissements, diarrhée et arthralgies. Le délai d'apparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusion d'Acide Zolédronique Sandoz . L'ensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes « pseudo-grippaux » ou « post-dose ». Fractures atypiques du fémur
Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Contre-indications

Patients présentant une hypocalcémie .
Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 35 ml/min .
Grossesse et allaitement .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
ACIDE ZOLEDRONIQUE FAIR-MED 5 mg/100 ml, solution pour perfusion est contre-indiqué pendant la grossesse . Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont des malformations . Le risque potentiel sur l'être humain n'est pas connu.
Allaitement
ACIDE ZOLEDRONIQUE FAIR-MED 5 mg/100 ml, solution pour perfusion est contre-indiqué pendant l'allaitement . L'excrétion de l'acide zolédronique dans le lait maternel est inconnue.
Femmes en âge de procréer
ACIDE ZOLEDRONIQUE FAIR-MED 5 mg/100 ml, solution pour perfusion n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer.
Fertilité
L'acide zolédronique a été étudié chez les rats pour les effets indésirables potentiels sur la fertilité des parents et de la génération F1. Ceci a donné lieu à des effets pharmacologiques exacerbés qui ont été considérés comme liés à l'inhibition du composé responsable de la mobilisation du calcium du squelette, induisant une hypocalcémie pendant ou autour de la période de l'accouchement, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et une fin anticipée de l'étude. Ainsi, ces résultats empêchent la détermination d'un effet définitif d'ACIDE ZOLEDRONIQUE FAIR-MED 5 mg/100 ml, solution pour perfusion sur la fertilité chez les humains.

Surdosage

L'expérience clinique d'un surdosage aigu de ACIDE ZOLEDRONIQUE SYNTHON 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion est limitée. L'administration par erreur de doses d'acide zolédronique allant jusqu'à 48 mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être surveillés attentivement étant donné qu'une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées. En présence d'une hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en fonction de la nécessité clinique.

Interactions avec d'autres médicaments

Au cours des études cliniques, l'acide zolédronique a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux classiques, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans survenue d'interactions cliniquement significatives. In vitro, l'acide zolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humaines mais aucune étude clinique d'interaction proprement dite n'a été menée.
La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, la calcitonine ou des diurétiques de l'anse puisque ces substances peuvent avoir un effet additif, entraînant un taux plus faible de la calcémie sur des périodes plus longues que celles requises .
La prudence est requise lorsque ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est administré avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi prêter attention à la survenue possible d'une hypomagnésémie pendant le traitement.
Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque d'altération de la fonction rénale peut être augmenté lorsque ACIDE ZOLEDRONIQUE FRESENIUS KABI est utilisé en association avec le thalidomide.
La prudence est recommandée lorsque l'acide zolédronique est administré avec des médicaments anti-angiogéniques puisqu'une augmentation de l'incidence des ONM a été observée chez des patients traités de façon concomitante par ces médicaments.

Mises en garde et précautions

General
Les patients devront être évalués avant l'administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE ROL pour s'assurer qu'ils sont correctement hydratés. L'hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque.
Les paramètres métaboliques standards associés à l'hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par l'ACIDE ZOLEDRONIQUE ROL. En cas d'hypocalcémie, d'hypophosphatémie ou d'hypomagnésémie, un traitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.
Les patients traités par acide zolédronique ne doivent pas être traités par tout autre médicament contenant de l'acide zolédronique ni aucun autre bisphosphonate de manière concomitante, étant donné que les effets de ces associations ne sont pas connus.
Insuffisance rénale
Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de façon appropriée pour apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec l'ACIDE ZOLEDRONIQUE ROL.
La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que l'effet du traitement commence à s'observer au bout de 2 à 3 mois.
L'acide zolédronique a été associé à des cas d'altération de la fonction rénale. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d'une altération de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l'insuffisance rénale préexistante, les cycles multiples d'acide zolédronique et d'autres bisphosphonates, aussi bien que d'autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg d'acide zolédronique, une altération de la fonction rénale peut cependant se produire. Une altération rénale, une progression de l'insuffisance rénale et le cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une dose initiale ou une seule dose d'acide zolédronique 4 mg. Des augmentations de la créatininémie peuvent aussi s'observer, quoique moins fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent acide zolédronique en administration chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.
La créatininémie doit être déterminée avant chaque administration d'ACIDE ZOLEDRONIQUE ROL. En cas d'instauration d'un traitement par acide zolédronique chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles d'acide zolédronique sont recommandées. En cas d'altération de la fonction rénale au cours du traitement, ACIDE ZOLEDRONIQUE ROL devra être interrompu. L'ACIDE ZOLEDRONIQUE ROL devra être repris uniquement lorsque la créatininémie est revenue à la valeur de base ± 10 %. Le traitement par acide zolédronique devra être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.
En raison de l'effet potentiel des biphosphonates, incluant l'acide zolédronique, sur la fonction rénale, du manque de données de tolérance clinique chez des patients ayant avant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les études cliniques, par une créatininémie ≥ 400 μmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et par une créatininémie ≥ 265 μmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore limitées chez les patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'utilisation d'acide zolédronique n'est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ont été rapportés chez des patients, principalement chez ceux atteints d'un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l'acide zolédronique. La plupart de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles que qu'extraction dentaire. De nombreux patients présentaient des signes d'infection localisée, y compris une ostéomyélite.
Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant l'instauration d'un traitement par des bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, corticoïdes ou mauvaise hygiène buccale).
Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de donnée disponible suggérant que l'arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
Douleurs musculosquelettiques
Dans le cadre de la pharmacovigilance après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes ont été rapportées chez des patients traités par des biphosphonates (dont l'acide zolédronique). Toutefois de tels cas n'ont été rapportés que peu fréquemment. Cette catégorie de médicaments inclut ACIDE ZOLEDRONIQUE ROL 4 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion (acide zolédronique). Le délai d'apparition des symptômes varie d'un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la majorité des patients ces symptômes ont régressé après l'arrêt du traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du même médicament ou d'un autre bisphosphonate.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Excipients à effet notoire:
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon (5 ml), c'est-à-dire qu'il est considéré « sans sodium ».

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Analogues du médicament "Acide zoledronique" qui a la même composition

  • Analogues Acide zoledronique en Russie

    Novartis Pharma AG (Suisse)
    Акласта solution pour perfusion Novartis Pharma AG (Suisse)

    solution pour perfusion 5 mg/100 ml;

    DR. REDDY`S LABORATORIES (Inde)

    lyophilisat pour préparation injectable (perfusion) 4 mg;

    Veropharm (Fédération de Russie)

    solution à diluer pour perfusion 4 mg/5 ml;

    lyophilisat pour préparation injectable (perfusion) 4 mg;

    TEVA Pharmaceutical Industries (Israël)

    solution à diluer pour perfusion 4 mg|5 ml;

  • Analogues Acide zoledronique en France

    NOVARTIS EUROPHARM (ROYAUME-UNI)

    solution pour perfusion 5 mg;

    CHEMI (ITALIE)

    solution à diluer pour perfusion 4 mg;

    NOVARTIS EUROPHARM (ROYAUME-UNI)

    poudre et solvant pour solution pour perfusion 4 mg;

    solution pour perfusion 4 mg;

    solution à diluer pour perfusion 4 mg;

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