Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l'administration d'ACTILYSE sont les hémorragies, sous différentes formes, associées à une chute de l'hématocrite et/ou de l'hémoglobinémie.
Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100, <1/10), Peu fréquent (≥1/1000, <1/100), Rare (≥1/10 000, <1/1000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
A l'exception des cas d'hémorragies intracrâniennes comme effet indésirable pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral et des cas d'arythmies de reperfusion pour le traitement de l'infarctus du myocarde, aucune raison médicale ne laisse supposer que le profil qualitatif et quantitatif des effets indésirables d'ACTILYSE puisse être différent dans le cadre du traitement de l'embolie pulmonaire et de l'accident vasculaire cérébral ou dans le cadre du traitement de l'infarctus du myocarde.
Tableau 1 Effets indésirables dans les indications d'infarctus du myocarde à la phase aiguë, d'embolie pulmonaire massive à la phase aiguë et d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë
Classe de systèmes d'organes | Effet indésirable |
Hémorragies |
Très fréquent | L'hémorragie intracérébrale représente le principal effet indésirable dans le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (jusqu'à 15% des patients sans augmentation de la mortalité globale et sans augmentation significative du critère combiné mortalité globale + handicap majeur, c'est-à-dire présentant un score sur l'échelle de Rankin modifiée (mRS) de 5 ou 6). Saignement au niveau de vaisseaux endommagés (tel que hématome) |
Fréquent | Hémorragie intracérébrale (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d'un infarctus du myocarde aigu ou d'une embolie pulmonaire aiguë Hémorragie pharyngée Hémorragie gastro-intestinale (telle qu'hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie du rectum, hématémèse, méléna, hémorragie buccale, saignements des gencives) Ecchymoses Hémorragie urogénitale (telle qu'hématurie, hémorragie des voies urinaires) Hémorragie au site d'injection (hémorragie au site de ponction, hématome au site du cathéter, hémorragie au site du cathéter) |
Peu fréquent | Hémorragie pulmonaire (telle que hémoptysie, hémothorax, hémorragie des voies respiratoires) Epistaxis Otorragie |
Rare | Saignements oculaires Hémopéricarde, Hémorragie retropéritonéale (telle que hématome retropéritonéal) |
Fréquence indéterminée*** | Saignements des organes parenchymateux (tel que hémorragie hépatique) |
Affections du système immunitaire* |
Rare | Réactions d'hypersensibilité (par exemple éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, dème de Quincke, hypotension, choc)* |
Très rare | Anaphylaxie grave |
Affections du système nerveux |
Très rare | Evènements d'origine centrale (par exemple crise d'épilepsie, convulsions, aphasie, troubles de la parole, délires, troubles neuropsychiatriques aigus, agitation, confusion, dépression, psychose), souvent associés à des évènements cérébrovasculaires d'origine ischémique ou hémorragique |
Affections cardiaques** |
Très fréquent | Ischémie myocardique/angor récurrent(e), hypotension et insuffisance cardiaque/ dème pulmonaire |
Fréquent | Choc cardiogénique, arrêt cardiaque et récidive d'infarctus |
Peu fréquent | Arythmies de reperfusion (tel qu'arythmie, extrasystole, bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré jusqu'au bloc complet, fibrillation/flutter auriculaire, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, tachycardie/fibrillation ventriculaire, dissociation électromécanique) Régurgitation mitrale, embolie pulmonaire, autre embolie systémique/embolie cérébrale, anomalies du septum ventriculaire |
Affections vasculaires |
Rare | Embolie pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés |
Affections gastro-intestinales |
Rare | Nausées |
Fréquence indéterminée*** | Vomissements |
Investigations |
Peu fréquent | Diminution de la pression artérielle |
Fréquence indéterminée*** | Augmentation de la température corporelle |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Fréquence indéterminée*** | Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés |
Actes médicaux et chirurgicaux |
Fréquence indéterminée*** | Nécessité d'une transfusion sanguine |
**Affections cardiaques
Comme avec les autres agents thrombolytiques, les évènements décrits ci-dessus dans la section correspondante ont été rapportés en tant que séquelles d'un infarctus du myocarde et/ou d'un traitement thrombolytique. Ces événements cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraîner le décès.
***Calcul des fréquences
Cet effet indésirable a été observé après la commercialisation. Avec 95% de certitude, la catégorie de fréquence n'est pas supérieure à « rare », mais pourrait être plus faible. L'estimation précise de la fréquence n'est pas possible car l'effet indésirable n'a pas été décrit dans la base de données des 8299 patients des essais cliniques.
Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens) ou d'autres épisodes de saignements graves.
La présentation appropriée d'ACTILYSE doit être choisie soigneusement et en accord avec l'utilisation prévue. La présentation de 2 mg d'altéplase n'est pas adaptée pour une utilisation à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, de l'embolie pulmonaire massive à la phase aiguë ou de l'accident vasculaire cérébral ischémique (en raison d'un risque de sous-dosage important). Seules les présentations de 10 mg, 20 mg et 50 mg sont indiquées pour ces utilisations.
Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. ACTILYSE ne doit être utilisé que sous la responsabilité et le suivi de médecins formés et expérimentés dans l'utilisation des agents thrombolytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé d'administrer ACTILYSE au sein de structures disposant en permanence d'équipements et de traitements de réanimation.
Hypersensibilité
Les réactions d'hypersensibilité à médiation immunitaire associées à l'administration d'ACTILYSE peuvent être induites par la substance active altéplase, la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent à l'état de traces), l'un des excipients, ou le bouchon du flacon de poudre d'ACTILYSE, qui contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex). Aucune formation durable d'anticorps dirigés contre la molécule recombinante d'activateur tissulaire du plasminogène humain n'a été observée après le traitement. Il n'y a pas de données relatives à une réadministration d'ACTILYSE.
Il existe également un risque de réactions d'hypersensibilité, médiées par un mécanisme non immunologique.
La réaction d'hypersensibilité la plus fréquemment rapportée avec ACTILYSE est l'dème de Quincke. Le risque peut être accru dans le cas d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë et/ou par la prise d'un traitement concomitant à base d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine . Le risque d'dème de Quincke doit être surveillé chez les patients traités quel que soit l'indication autorisée, pendant la perfusion et dans les 24 heures suivant la perfusion.
En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité sévère (par ex. dème de Quincke), la perfusion doit être interrompue et un traitement approprié instauré immédiatement. Cela peut inclure l'intubation.
Hémorragies
Le traitement fibrinolytique doit être interrompu en cas de survenue d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d'une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l'administration d'une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l'hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l'utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.
Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé, par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient.
Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :
traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation,
L'utilisation de cathéters rigides doit être évitée.
En cas de traitement concomitant par des anticoagulants oraux :
L'utilisation d'ACTILYSE peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise de traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel, et que ceci est confirmé par un ou des test(s) approprié(s) de l'activité anticoagulante pour le(s) produit(s) concerné(s) ne montrant pas d'activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K, ou si le ou les autre(s) test(s) approprié(s) pour les autres anticoagulants oraux ne dépassent pas la limite supérieure de la normale).
Population pédiatrique
Il y a peu d'expérience de l'utilisation d'ACTILYSE chez les enfants et les adolescents.
Lorsque Actilyse est envisagé comme traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë chez des adolescents âgés de 16 ans ou plus, sélectionnés avec attention, le bénéfice du traitement doit être attentivement évalué de manière individuelle, par rapport aux risques encourus. Ce choix doit être discuté avec le patient et les parents ou le tuteur le cas échéant. Les adolescents âgés de 16 ans ou plus doivent être traités selon les instructions du RCP données pour les patients adultes, après une technique d'imagerie appropriée permettant d'exclure les pathologies mimant l'accident vasculaire cérébral et confirmant l'occlusion artérielle, correspondant au déficit neurologique .
Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi complémentaires dans l'indication d'infarctus du myocarde à la phase aiguë et d'embolie pulmonaire massive à la phase aiguë
Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.
L'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg .
Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l'administration concomitante d'un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.
Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi complémentaires en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë
Précautions particulières d'emploi
L'instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d'un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire. Pour la vérification du choix de traitement, des mesures de diagnostic à distance (télémédecine) peuvent être considérées comme appropriées .
Mises en garde spéciales / Populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque
Comparativement aux autres indications, les patients traités par ACTILYSE dans le cadre d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, présentent une augmentation marquée du risque d'hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l'infarctus.
Cette mise en garde s'applique notamment aux cas suivants :
Toute situation mentionnée au paragraphe 4.3, et plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important,
Petits anévrismes asymptomatiques des vaisseaux cérébraux,
Plus le délai de traitement suivant l'apparition des symptômes de l'accident vasculaire cérébral augmente plus le bénéfice clinique net diminue. Par conséquent l'administration d'ACTILYSE ne doit pas être retardée,
les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d'hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par ACTILYSE est mis en place tardivement.
Par rapport aux patients plus jeunes, les patients ayant un âge avancé (âgés de plus de 80 ans) peuvent présenter de moins bons résultats cliniques indépendamment du traitement. Ils sont également susceptibles de faire davantage d'accident vasculaire cérébral sévère associé à un risque absolu plus élevé d'hémorragie intracérébrale en cas de traitement par thrombolyse par rapport à l'accident vasculaire cérébral modéré traité par thrombolyse ou par rapport aux patients non traités par thrombolyse. Bien que les données disponibles montrent que le bénéfice net d'ACTILYSE chez les patients âgés de plus de 80 ans est plus faible que chez les patients plus jeunes. ACTILYSE peut être utilisé chez les patients âgés de plus de 80 ans sur la base du bénéfice et du risque individuel . Les patients ayant un âge avancé doivent être sélectionnés avec attention en prenant en compte à la fois l'état de santé général et le statut neurologique.
Chez ces patients, le rapport bénéfice-risque est jugé moins favorable, mais reste positif.
Chez les patients présentant une forme très légère d'accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement l'emportent sur le bénéfice attendu .
Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère, présentent un risque plus important d'hémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités par ACTILYSE.
Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d'évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.
Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, la probabilité d'évolution favorable diminue avec l'âge, avec le degré de sévérité de l'atteinte et avec les taux élevés de la glycémie à l'admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d'hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement. Les patients présentant un accident vasculaire cérébral sévère (évalués cliniquement et/ou par des techniques d'imagerie appropriées) et les patients présentant une glycémie inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl (< 2,8 mmol/l ou > 22,2 mmol/l) ne doivent pas être traités par ACTILYSE .
Surveillance de la pression artérielle
Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l'administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.
Autres mises en gardes spéciales
La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un dème cérébral dans la zone de l'infarctus. En raison d'un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l'altéplase.
Français
Русский
