Absorption et distribution du 17β-estradiol
Après l'administration orale de 17β-estradiol sous forme micronisée, l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal est rapide. Il subit un important effet de premier passage hépatique et des autres organes entériques. Après administration d'une dose unique, le pic de concentration plasmatique d'estradiol d'environ 35 pg/ml (21-52 pg/ml) est atteint en 5-8 heures. La demi-vie du 17β-estradiol est d'environ 12-14 heures. Il circule lié à la SHBG (37 %) et à l'albumine (61 %), alors qu'environ 1-2 % sont sous forme non liée.
Biotransformation et élimination du 17β-estradiol
Le métabolisme du 17β-estradiol s'effectue principalement dans le foie et l'intestin mais également dans les organes cibles et il implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, en particulier l'estrone, les catécholestrogènes et plusieurs sulfates et glycuronides d'estrogènes. Les estrogènes sont excrétés avec la bile, où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulation entéro-hépatique), et principalement éliminés dans les urines sous forme biologiquement inactive.
Absorption et distribution de l'acétate de noréthistérone
Après administration orale, l'acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage hépatique et des autres organes entériques. Après administration d'une dose unique, le pic de concentration plasmatique d'environ 3,9 ng/ml (1,4-6,8 ng/ml) est atteint en 0,5-1,5 heure. La demi-vie terminale de la NET est d'environ 8-11 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %) et à l'albumine (61 %).
Biotransformation et élimination de l'acétate de noréthistérone
Les principaux métabolites sont les isomères de la 5α-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, qui sont principalement éliminés dans les urines sous forme de dérivés sulfo ou glucurono-conjugués.
Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n'ont pas été étudiées.
Informations supplémentaires sur la pharmacocinétique du médicament Activelle en fonction de la voie d'administration
Après l'administration orale d'un comprimé d'ACTIVELLE, le 17ß-estradiol est absorbé par le tractus gastro-intestinal, subit un important effet de premier passage dans le foie et les autres organes entériques et atteint le pic de concentration plasmatique en 5-8 heures.
Après l'administration de 2 comprimés d'ACTIVELLE, la moyenne des pics de concentration plasmatique était de 24 pg/ml (CV 38%). La demi-vie du 17ß-estradiol est d'environ 15 heures. Il circule lié à la SHBG (37 %) et à l'albumine (61 %), alors qu'environ 1-2 % sont sous forme non liée. Le métabolisme du 17ß-estradiol s'effectue principalement dans le foie et l'intestin mais également dans les organes cibles et il implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, en particulier l'estrone, les catécholestrogènes et plusieurs sulfates et glucuronides d'estrogènes. Les estrogènes conjugués sont éliminés dans la bile, où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulation entérohépatique), et principalement dans les urines sous forme biologiquement inactive.
Après administration orale d'un comprimé d'ACTIVELLE, l'acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage dans le foie et les autres organes entériques et atteint le pic de concentration plasmatique d'environ 2,4 ng/ml CV 41 % (après administration de 2 comprimés d'ACTIVELLE) en 0,5-1,5 heures. La demi-vie terminale de la NET est d'environ 9-11 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %) et à l'albumine (61 %). Les principaux métabolites sont les isomères du 5a-dihydro-NET et du tétrahydro-NET, qui sont principalement éliminés dans les urines sous forme de dérivés sulfo ou de glycuro-conjugués.
Les propriétés pharmacocinétiques de l'estradiol ne sont pas modifiées par l'acétate de noréthistérone.
Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n'ont pas été étudiées.
Expérience clinique
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec ACTIVELLE étaient des saignements vaginaux et des douleurs/tensions mammaires, rapportés chez environ 10 à 20 % des patientes. Les saignements vaginaux survenaient habituellement dans les premiers mois de traitement. Les douleurs mammaires disparaissaient en général après quelques mois de traitement. Tous les effets indésirables observés lors des essais cliniques randomisés, dont la fréquence était plus élevée chez les patientes traitées par ACTIVELLE par rapport au placebo et considérés comme probablement liés au traitement, sont présentés ci-dessous.
Classes de systèmes d'organes | Très fréquents ≥ 1/10 | Fréquents ≥ 1/100 ; < 1/10 | Peu fréquents ≥ 1/1 000 ; < 1/100 | Rares ≥ 1/10 000 ; < 1/1 000 |
Infections et infestations | | Candidose génitale ou vaginite, voir aussi « Affections des organes de reproduction et du sein » | | |
Affections du système immunitaire | | | Hypersensibilité, voir aussi « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Rétention hydrique, voir aussi « Troubles généraux et anomalies au site d'administration » | | |
Affections psychiatriques | | Dépression ou aggravation d'une dépression | Nervosité | |
Affections du système nerveux | | Céphalée, migraine ou aggravation d'une migraine | | |
Affections vasculaires | | | Thrombophlébite superficielle | Maladie thromboembolique veineuse profonde, embolie pulmonaire |
Affections gastro-intestinales | | Nausées | Douleur abdominale, gonflement ou gêne abdominale. Flatulence ou ballonnement | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | Alopécie, hirsutisme ou acné Prurit ou urticaire | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Douleur dorsale | Crampes aux membres inférieurs | |
Affections des organes de reproduction et du sein | Douleur ou tension mammaire Hémorragie vaginale | dème mammaire ou hypertrophie mammaire Apparition, réapparition ou aggravation de fibromes utérins | | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | dème périphérique | Inefficacité du médicament | |
Investigations | | Prise de poids | | |
Expérience après commercialisation
En plus des évènements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-dessous ont été rapportés spontanément et sont considérés comme probablement liés à ACTIVELLE. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Le recueil des effets indésirables après commercialisation est susceptible d'être sous-évalué particulièrement en ce qui concerne les effets indésirables bien connus. Les fréquences présentées doivent donc être interprétées dans ce contexte :
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer de l'endomètre.
Affections du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité généralisée (par exemple : réaction/choc anaphylactique).
Affections psychiatriques : insomnie, anxiété, augmentation ou diminution de la libido.
Affections du système nerveux : vertiges, accident vasculaire cérébral.
Affections oculaires : troubles visuels.
Affections cardiaques : infarctus du myocarde.
Affections vasculaires : aggravation de l'hypertension artérielle.
Affections gastro-intestinales : dyspepsie, vomissement.
Affections hépatobiliaires : maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, aggravation de lithiase biliaire, récidive d'une lithiase biliaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : séborrhée, rash, dème angioneurotique.
Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, prurit vulvovaginal
Investigations : perte de poids, augmentation de la pression artérielle.
D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :
Troubles cutanés et sous-cutanés : alopécie, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire
Probable démence après 65 ans .
Risque de cancer du sein
Un risque multiplié jusqu'à 2 de diagnostiquer un cancer du sein a été rapporté chez les femmes prenant une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée d'utilisation .
Les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (l'étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (l'étude MWS) sont présentés ci-après :
Étude « Million Women Study » Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
Tranche d'âge (ans) | Incidence pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans* | Risque relatif** | Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
THS à base d'estrogènes seuls |
50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
Association estroprogestative |
50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
*Par rapport à l'incidence de base dans les pays développés.
**Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas fixe mais il peut augmenter en fonction de la durée d'utilisation.
Remarque : L'incidence de base de cancer du sein diffère entre les différents pays européens, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein change donc proportionnellement.
Études américaines WHI Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
Tranche d'âge (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans | Risque relatif et IC 95 % | Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes conjugués équins seuls |
50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6-0)* |
Association d'estrogènes conjugués équins et de médroxyprogestérone** |
50-79 | 17 | 1,2 (1,0-1,5) | 4 (0-9) |
*Étude WHI chez les femmes sans utérus n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
**Lorsque l'analyse était restreinte aux femmes n'ayant pas pris de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque pendant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était supérieur aux non-utilisatrices.
Risque de cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre .
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut éviter cette augmentation du risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).
Risque de cancer ovarien
L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué .
Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.
Risque de thromboembolie veineuse
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous :
Études WHI Risque supplémentaire de TEV sur une période d'utilisation de 5 ans
Tranche d'âge (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans | Risque relatif et IC 95 % | Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
Estrogènes seuls par voie orale* |
50-59 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
Association estroprogestative par voie orale |
50-59 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
*Étude chez les femmes sans utérus.
Risque de maladie coronarienne
Le risque de développer une maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices d'une association estroprogestative après 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la durée du traitement, mais le risque de base de survenue d'un accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge. Le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge .
Études WHI combinées Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* sur une période d'utilisation de 5 ans
Tranche d'âge (ans) | Incidence pour 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans | Risque relatif et IC 95 % | Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) |
50-59 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3 (1-5) |
*Sans distinction entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes devront être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés (mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ACTIVELLE, en particulier :
Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose
Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous)
Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein
Hypertension artérielle
Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique)
Diabète avec ou sans atteinte vasculaire
Lithiase biliaire
Migraines ou céphalées (sévères)
Lupus érythémateux disséminé
Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)
Epilepsie
Asthme
Otospongiose
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
Ictère ou altération de la fonction hépatique
Augmentation significative de la pression artérielle
Céphalée de type migraine inhabituelle
Grossesse
Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre
Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est multiplié par 2 à12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes . Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
L'ajout d'un progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement estro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d'estrogènes seuls.
Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiers mois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
Cancer du sein
Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.
L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné .
L'augmentation du risque devient significative après environ 3 années d'utilisation, mais disparaît en quelques années (au plus 5 ans) après l'arrêt du traitement.
Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Cancer ovarien
Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5-10 ans) d'un THS à base d'estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien .
Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation à long terme de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur .
Thromboembolie veineuse
Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS .
Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez ces patientes .
Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, une chirurgie lourde, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.
Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.
Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).
Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à des thromboses chez des membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.
Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.
Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (notamment gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).
Maladie coronarienne
Il n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d'estrogènes seuls.
Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS estroprogestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation d'un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.
Accidents vasculaires cérébraux
Le traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Autres précautions d'emploi
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).
Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
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