Actonelcombi - Résumé des caractéristiques du médicament

Absorption : L'absorption après une prise orale est relativement rapide (t_max ≃ 1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique : de 2,5 à 30 mg; études avec des prises multiples: de 2,5 à 5 mg/jour et jusqu'à 50 mg, une fois par semaine). La biodisponibilité orale moyenne du comprimé est de 0,63 % mais elle diminue en cas de prise alimentaire concomitante. La biodisponibilité est identique chez les hommes et les femmes.

Distribution : Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chez l'homme. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 24 %.

Métabolisme : Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a été retrouvé.

Elimination : Environ 50 % d'une dose orale de risédronate monosodique est éliminée dans les urines en 24 heures et 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines 28 jours après. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairance totale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à une adsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration; une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a été retrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dans les selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montre une élimination en fonction du temps en trois phases, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (≥ 3 jours par semaine), l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux hauts est identique chez les patients traités par risédronate monosodique et les sujets contrôle.

Absorption : Durant la dissolution, le sel de calcium contenu dans les granulés effervescents se transforme en citrate de calcium. Le citrate de calcium est bien absorbé, environ 30 % à 40 % de la dose ingérée.

Distribution et métabolisme : 99 % du calcium corporel est concentré dans la structure dure des os et des dents. Le 1 % restant est présent dans les fluides intra et extracellulaires. Environ 50 % du calcium total du sang est physiologiquement actif sous forme ionisée, environ 10 % du calcium sont complexés au citrate, phosphate et autres anions, les 40 % restants étant fixés aux protéines, principalement l'albumine.

Elimination Le calcium est éliminé dans les fèces, l'urine et les sécrétions sudorales. L'excrétion rénale dépend de la filtration glomérulaire et de la réabsorption tubulaire du calcium.

Absorption : La vitamine D est facilement absorbée par l'intestin grêle.

Distribution et métabolisme : Le cholécalciférol et ses métabolites circulent dans le sang, liés à une protéine spécifique. Le cholécalciférol est transformé dans le foie par hydroxylation en 25 - hydroxycolécalciferol qui est ensuite métabolisé dans les reins en 1,25 - dihydroxycolécalciferol. Le 1,25 - dihydroxycolécalciferol est le métabolite responsable de l'augmentation de l'absorption du calcium. La vitamine D, qui n'est pas métabolisée, est stockée dans les tissus adipeux et musculaires.

Elimination : La vitamine D est excrétée dans les fèces et l'urine.

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phase III sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables a été d'intensité légère à modérée et n'a généralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phase III chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 mois par du risédronate monosodique 5 mg/j (n=5020) ou placebo (n=5048) et considérés comme possiblement ou probablement liés au risédronate monosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante (incidence des événements indésirables versus placebo notée entre parenthèses): très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rares (< 1/10 000).

Fréquents : maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Peu fréquents : Iritis*.

Fréquents : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %), nausées (4,3 % vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées (3,0 % vs 2,7 %).

Peu fréquents : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %), dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien (0,2 % vs 0,2 %).

Rares : Glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (< 0,1 % vs 0,0 %).

Fréquents : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Rares : Anomalie des tests hépatiques*.

*Incidences non significatives dans les études de Phase III sur l'ostéoporose; fréquence basée sur les événements indésirables, les examens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essais cliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, sur un an, comparant le risédronate monosodique 5 mg en prise quotidienne (n = 480) et le risédronate monosodique 35 mg en prise hebdomadaire (n = 485) chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de tolérance et de sécurité d'emploi ont été similaires. Les effets indésirables suivants, considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par les investigateurs, ont été rapportés (incidence supérieure dans le groupe risédronate monosodique 35 mg comparé au groupe risédronate monosodique 5 mg) : troubles gastro-intestinaux (1,6 % vs. 1,0 %) et douleurs (1,2 % vs. 0,8 %).

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de la calcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportées depuis la commercialisation (fréquence inconnue) :

Iritis, uvéite.

Ostéonécrose de la mâchoire.

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des biphosphonates).

Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angio-œdème, rash généralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévères incluant des cas isolés du syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyses épidermiques toxiques.

Alopécie.

Réaction anaphylactique.

Troubles hépatiques graves.

Dans la plupart des cas rapportés, les patients étaient également traités avec d'autres médicaments connus pour causer des troubles hépatiques.

Les effets indésirables sont repris ci-dessous, classés selon les systèmes d'organes et la fréquence, selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rares (< 1/10 000).

Peu fréquents : hypercalcémie et hypercalciurie.

Rares : constipation, flatulence, nausées, douleurs abdominales et diarrhées.

Rares : prurit, rash et urticaire.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates).