La pharmacocinétique est linéaire aux doses de 5 mg à 40 mg.
Absorption
Après administration orale, le nicorandil est rapidement et complètement absorbé au niveau du tube digestif, indépendamment de la prise d'aliments. La biodisponibilité absolue est d'environ 75 %. Il n'y a pas d'effet significatif de premier passage hépatique.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes en 30 à 60 minutes environ. La concentration plasmatique (et l'aire sous la courbe [ASC]) est en relation linéaire avec la dose ingérée.
L'état d'équilibre est atteint rapidement (en 4 à 5 jours) lors d'une administration orale répétée (selon un schéma de 2 prises par jour).
À l'état d'équilibre, le rapport d'accumulation (sur la base de l'ASC) se situe autour de 2 pour les comprimés à 20 mg 2 fois par jour et de 1,7 pour les comprimés à 10 mg 2 fois par jour.
Distribution
Dans la marge thérapeutique, les paramètres de distribution du produit dans l'organisme restent stables quelle que soit la dose.
Le volume de distribution du nicorandil après injection intraveineuse (IV) est de 1,04 l/kg de poids corporel. Le nicorandil n'est que faiblement lié aux protéines plasmatiques (fraction liée estimée autour de 25 %).
Biotransformation
Le nicorandil est principalement métabolisé au niveau hépatique par dénitration en une série de composés dénués d'activité cardiovasculaire. Dans le plasma, le nicorandil sous forme inchangée représentait 45,5 % de l'ASC radioactive, et le N‑(2‑hydroxyéthyl)‑nicotinamide, métabolite hydroxylé représentait 40,5 %. Les autres métabolites représentaient les 20 % restants de l'ASC radioactive.
Le nicorandil est principalement éliminé par voie urinaire sous forme de métabolites, le produit parent constituant moins de 1 % de la dose administrée dans les urines humaines (0 à 48 heures). Le N‑(2‑hydroxyéthyl)‑nicotinamide est le métabolite le plus abondant (environ 8,9 % de la dose administrée en 48 heures), suivi de l'acide nicotinurique (5,7 %), du nicotinamide (1,34 %), du N‑méthyl‑nicotinamide (0,61 %) et de l'acide nicotinique (0,40 %). Ces métabolites représentent la principale voie de transformation du nicorandil.
Élimination
La diminution des concentrations plasmatiques s'effectue en deux phases :
une phase rapide, avec une demi-vie d'environ 1 heure, représentant 96 % de l'exposition plasmatique ;
une phase d'élimination lente survenant environ 12 heures après l'administration de la dose orale de 20 mg 2 fois par jour.
Après administration intraveineuse de 4 à 5 mg (perfusion de 5 min), la clairance corporelle totale était d'environ 40 - 55 l/heure.
Le nicorandil et ses métabolites sont principalement éliminés par voie urinaire, l'élimination par voie fécale étant très faible.
Groupes de patients particuliers
Aucune modification cliniquement pertinente du profil pharmacocinétique du nicorandil n'a été établie dans les populations à risque telles que les personnes âgées, les patients atteints d'insuffisance hépatique ou les patients atteints d'insuffisance rénale chronique.
Interactions pharmacocinétiques
Le métabolisme du nicorandil ne semble pas être modifié significativement par la cimétidine ou la rifampicine, qui sont respectivement un inhibiteur et un inducteur des oxydases microsomales hépatiques à fonction mixte.
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les essais cliniques a été les céphalées, survenant chez plus de 30 % des patients, particulièrement pendant les premiers jours de traitement, et qui est responsable de la majeure partie des arrêts de traitement dans les essais cliniques. Une augmentation progressive de la posologie pourrait réduire la fréquence de ces céphalées .
De plus, des effets indésirables graves, y compris des ulcérations et leurs complications , ont été rapportés durant la surveillance après la mise sur le marché du nicorandil.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables rapportés avec le nicorandil sont présentées dans le tableau suivant par classe de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100, <1/10), Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), Rare (≥1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
| Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | | | | Hyperkaliémie | |
Affections du système nerveux | Céphalées | Sensation vertigineuse | | | | |
Affections oculaires | | | | | Ulcère de la cornée, ulcère de la conjonctive, conjonctivite | Diplopie |
Affections cardiaques | | Augmentation de la fréquence cardiaque | | | | |
Affections vasculaires | | Vasodilatation cutanée avec flush | Baisse de la pression artérielle | | | |
Affections gastro-intestinales | | Vomissements, nausées | | | | Hémorragie gastro-intestinale |
Affections hépatobiliaires | | | | | Atteintes hépatiques telles qu'hépatite, cholestase ou jaunisse | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | | Éruption cutanée, prurit | Angio-dème, ulcérations de la peau et des muqueuses (principalement ulcérations périanales, ulcérations génitales et ulcérations péristomiales) | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | | | Myalgie | | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administra-tion | | Sensation de faiblesse | | | | |
Description de certains effets indésirables
Ulcérations gastro-intestinales
Des complications de type ulcération gastro-intestinale ont été rapportées, telles que perforation, formation de fistule ou d'abcès, entraînant parfois une hémorragie gastro-intestinale et une perte de poids .
Informations complémentaires
De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés à des fréquences différentes dans l'étude IONA (Impact of Nicorandil in angina [effet du nicorandil dans l'angor]), dans le cadre de laquelle le nicorandil a été utilisé en plus du traitement de référence chez des patients souffrant d'angor stable et présentant un risque élevé d'évènements cardiovasculaires .
| Fréquent | Peu fréquent | Très rare |
Affections gastro-intestinales | Saignements rectaux | Ulcère buccal | Douleur abdominale |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Angio-dème | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Myalgie | |
Ulcérations
Des ulcérations gastro-intestinales, de la peau et des muqueuses ont été rapportées avec le
nicorandil .
Ulcérations gastro-intestinales
Des ulcérations à différents endroits du corps induites par le nicorandil peuvent survenir chez le même patient. Elles sont réfractaires au traitement et, dans la plupart des cas, répondent uniquement à l'arrêt du traitement par nicorandil. Si une ou plusieurs ulcération(s) apparaisse(nt), il convient d'arrêter définitivement le nicorandil . Les professionnels de santé doivent être avertis de l'importance du diagnostic rapide des ulcérations induites par le nicorandil et de l'arrêt rapide du traitement par nicorandil en cas d'ulcérations. Sur la base des données disponibles, l'apparition des ulcérations peut intervenir peu après l'instauration du traitement par nicorandil mais également jusqu'à plusieurs années après le début du traitement par nicorandil.
Des hémorragies gastro-intestinales secondaires à une ulcération gastro-intestinale ont été rapportées avec le nicorandil. Les patients traités de façon concomitante par de l'acide acétylsalicylique ou AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) présentent un risque accru de complications sévères telles que des hémorragies gastro-intestinales. La prudence est donc de rigueur lorsque l'utilisation concomitante d'acide acétylsalicylique ou d'AINS avec du nicorandil est envisagée .
À un stade avancé, les ulcères peuvent évoluer en perforation, formation de fistule ou d'abcès. Les patients souffrant de maladie diverticulaire présentent un risque particulier de formation de fistule ou de perforation intestinale durant le traitement par nicorandil.
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante du nicorandil avec des corticoïdes. La prudence est donc de rigueur lorsqu'une utilisation concomitante avec des corticoïdes est envisagée.
Ulcérations oculaires
De très rares cas de conjonctivite, d'ulcère de la conjonctive et d'ulcère de la cornée ont été rapportés avec le nicorandil. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes d'ulcérations de la cornée et doivent être surveillés attentivement. Si une ou plusieurs ulcération(s) se développe(nt), le nicorandil doit être arrêté .
Baisse de la tension artérielle
La prudence est recommandée en cas d'utilisation de nicorandil avec d'autres médicaments hypotenseurs .
Insuffisance cardiaque
En raison du manque de données, la prudence est recommandée en cas d'utilisation de nicorandil chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV.
Hyperkaliémie
Des cas d'hyperkaliémie sévère ont été très rarement rapportés avec le nicorandil. Le nicorandil doit être utilisé avec prudence en cas d'association avec d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium, particulièrement en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère .
Agent déshydratant
Les comprimés sont sensibles à l'humidité ; les patients doivent être informés que les comprimés doivent être conservés dans leur plaquette jusqu'au moment de la prise. Outre les comprimés de nicorandil, chaque plaquette contient des comprimés de gel de silice sans principe actif dans une zone séparée identifiée utilisés comme agent déshydratant. Les patients doivent être informés qu'il ne faut pas ingérer ces comprimés. L'ingestion accidentelle de cet agent déshydratant est généralement sans conséquence ; toutefois, elle pourrait perturber le calendrier de prise des comprimés actifs.
Population pédiatrique
Adancor n'est pas recommandé chez les enfants car la sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez ce groupe de patients.
Déficit en G6PD
Adancor doit être utilisé avec prudence chez les patients avec un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Le nicorandil agit notamment grâce à son groupement nitrate organique. Le métabolisme des nitrates organiques peut entraîner la formation de nitrites susceptibles de déclencher une méthémoglobinémie chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase.
Français
Русский
