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Date de l'autorisation :2008-10-01
Statut:Autorisation active
Procédure:Procédure centralisée
L'état:Commercialisée

Adcirca 20 mg

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
ELI LILLY NEDERLAND BV (PAYS-BAS)
Principe actif:

Le médicament Adcirca 20 mg - ELI LILLY NEDERLAND BV enregistré en France

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Dosage

Le médicament disponible dans les dosages suivants:

20 mg

Adcirca comprimé pelliculé


Forme pharmaceutique:
comprimé pelliculé

Autres formes pharmaceutiques:
pas présents

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Présentations et l’emballage extérieur

Adcirca 20 mg comprimé pelliculé 20 mg est disponible dans les emballages suivants:

plaquette(s) thermoformée(s) aluminium PVC polyéthylène polychlortrifluoroéthylène de 28 comprimé(s)Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2010-09-10
plaquette(s) thermoformée(s) aluminium PVC polyéthylène polychlortrifluoroéthylène de 56 comprimé(s)Présentation active
Déclaration de commercialisation: 2010-09-10


Le Résumé des caractéristiques du médicament - Adcirca 20 mg

Composition et Présentations

Composition pour un comprimé:
TADALAFIL20 mg
croscarmellose sel de Na, hyprolose, cellulose microcristalline, sodium laurylsulfate, magnésium stéarateColorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde, fer rouge oxydePelliculage : hypromellose, triacétine, talcExcipients à effet notoire : EEN sans dose seuil : lactose monohydrate

Indications

Adcirca est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l'OMS, afin d'améliorer la capacité à l'effort (cf Pharmacodynamie).L'efficacité a été démontrée dans l'HTAP idiopathique et dans l'HTAP associée à une connectivite.

Grossesse/Allaitement

Grossesse :Les données sur l'utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs, directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le développement de l'embryon/du fœtus, l'accouchement et le développement post-natal (cf Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de tadalafil pendant la grossesse.
Allaitement :Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le tadalafil était excrété dans le lait. Le risque d'exposition du nourrisson ainsi allaité ne peut pas être exclu. Adcirca ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.
Fertilité :Des effets pouvant être indicateur d'une altération de la fertilité ont été observés chez des chiens. Deux études cliniques suggèrent que ces effets sont peu probables chez l'Homme, bien qu'une diminution de la concentration du sperme ait été observée chez certains hommes (cf Pharmacodynamie, Sécurité préclinique).

Pharmacodynamique

Mécanisme d'action :Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L'inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc provoquant une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire.
Effets pharmacodynamiques :Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du tadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. L'effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L'effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.
Efficacité et sécurité cliniques : Efficacité chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) :Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été conduite chez 405 patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Les traitements de fond autorisés incluaient le bosentan (dose de maintenance stable jusqu'à 125 mg deux fois par jour) et les anticoagulants au long cours, la digoxine, les diurétiques et l'oxygène. Plus de la moitié des patients de l'étude (53,3 %) recevaient du bosentan de manière concomitante.Les patients étaient randomisés dans un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les patients étaient âgés d'au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivite, à l'utilisation d'anorexigène, à une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une communication interauriculaire, ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel). L'âge moyen des patients était de 54 ans (extrêmes : 14 à 90 ans), avec une majorité de patients caucasiens (80,5 %) et féminins (78,3 %). Les étiologies de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61,0 %) et associées à une connectivite (23,5 %). La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle III (65,2 %) ou II (32,1 %) selon la classification de l'OMS. A l'entrée dans l'étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes était de 343,6 mètres.Le critère principal d'efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l'état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans le protocole avec une augmentation ajustée médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, de 26 mètres (p = 0,0004, IC 95 % : [9,5 ; 44,0] ; méthode préspécifiée de Hodges-Lehman ; moyenne 33 mètres, IC 95 % : [15,2 ; 50,3]). L'amélioration de la distance de marche s'est manifestée dès 8 semaines de traitement. Une amélioration significative (p < 0,01) de la distance de marche parcourue en 6 minutes a été démontrée à la semaine 12 lorsqu'il a été demandé aux patients de retarder la prise du médicament expérimental afin d'estimer la concentration minimale efficace de la substance active. Les résultats étaient dans l'ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l'âge, du sexe, de l'étiologie de l'HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l'état initial, et de la distance de marche parcourue en 6 minutes. L'augmentation ajustée médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes était de 17 mètres (p = 0,09, IC 95 % : [- 7,1 ; 43,0] ; méthode préspécifiée de Hodges-Lehman ; moyenne 23 mètres, IC 95 % : [- 2,4 ; 47,8]) chez les patients recevant du tadalafil 40 mg en association avec du bosentan (n = 39). Elle était de 39 mètres (p < 0,01, IC 95 % : [13,0 ; 66,0] ; méthode préspécifiée de Hodges-Lehman ; moyenne 44 mètres, IC 95 % : [19,7 ; 69,0]) chez les patients recevant du tadalafil 40 mg seul (n = 37).La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe tadalafil 40 mg et dans le groupe placebo (23 % vs 21 %). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe tadalafil 40 mg (5 % ; 4 sur 79 patients) que dans le groupe placebo (16 % ; 13 sur 82 patients). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives dans le groupe placebo et dans le groupe tadalafil 40 mg.De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec l'échelle SF-36 (domaine activité physique, limitations dues à l'état physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et relations avec les autres) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport au placebo. Aucune amélioration n'a été observée dans les domaines limitations dues à l'état psychique et santé psychique de l'échelle SF-36. Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l'EuroQol (EQ-5D) américaine et anglaise (composante mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes, anxiété/dépression) et avec l'échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport au groupe placebo.Des examens de l'hémodynamique cardiopulmonaire ont été réalisés chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté le débit cardiaque (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (- 4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (- 209 dyn.s/cm5) par rapport à l'état initial (p < 0,05). Cependant, des analyses post hoc ont démontré que les changements par rapport à l'état initial des paramètres hémodynamiques cardiopulmonaires du groupe traité par tadalafil 40 mg n'étaient pas significativement différents de ceux du groupe placebo.Traitement à long terme : 357 patients inclus dans l'étude contrôlée versus placebo ont participé à l'étude d'extension à long terme. Parmi eux, 311 patients avaient été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours ; extrêmes 2 jours - 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données existaient était de 96,4 %. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle OMS apparaissent stables chez les patients traités par tadalafil pendant 1 an.Le tadalafil 20 mg administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mmHg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %).Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l'effet potentiel du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n'ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).
Population pédiatrique : Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la population pédiatrique chez des enfants présentant une myopathie de Duchenne et dans laquelle aucune preuve d'efficacité n'a été constatée. L'étude était randomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 331 garçons âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie de Duchenne recevant simultanément un traitement par corticostéroïdes. L'étude comportait une période de 48 semaines en double aveugle pendant laquelle les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement du tadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil 0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas été mis en évidence d'efficacité du tadalafil en termes de réduction du déclin de la capacité à l'exercice mesurée par la distance de marche parcourue en 6 minutes qui était le critère principal. La variation moyenne de la distance de marche parcourue en 6 minutes à 48 semaines de traitement (méthode des moindres carrés) était de -51,0 mètres (m) dans le groupe placebo, comparé à -64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) et -59,1 m dans le groupe tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus, l'analyse des critères secondaires n'a pas mis en évidence d'efficacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaient dans l'ensemble cohérents avec le profil de sécurité connu du tadalafil et avec les effets indésirables attendus dans une population pédiatrique atteinte de myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Adcirca dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique

Absorption :Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes observées sont atteintes en moyenne 4 heures après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par l'alimentation et Adcirca peut donc être pris pendant ou en dehors des repas. L'heure des prises (matin ou soir après administration d'une dose unique de 10 mg) n'a aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse ou l'importance de l'absorption.
Distribution :Le volume apparent moyen de distribution est d'environ 77 l à l'état d'équilibre, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, le tadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme des sujets sains.
Biotransformation :Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.
Élimination : La clairance moyenne du tadalafil est de 3,4 l/h à l'état d'équilibre après administration par voie orale, et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 16 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).
Linéarité/non-linéarité : Pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg, l'exposition systémique (AUC) au tadalafil augmente proportionnellement avec la dose chez le sujet sain. Entre 20 mg et 40 mg, l'exposition augmente mais dans une proportion plus faible que celle observée pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg. Lors d'une prise quotidienne de tadalafil 20 mg et 40 mg, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 5 jours et l'exposition systémique est approximativement 1,5 fois celle après une administration unique.
Pharmacocinétique de la population de l'indication : Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan, l'exposition systémique moyenne à l'état d'équilibre de tadalafil après administration de tadalafil 40 mg était 26 % plus élevée que celle des volontaires sains. Il n'y a pas eu de différence cliniquement pertinente de la Cmax par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire que chez les volontaires sains.
Populations particulières :
  • Sujet âgé : Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieure après administration orale de tadalafil, entraînant une exposition systémique (AUC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans après une dose de 10 mg. Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne justifie pas d'ajustement posologique.
  • Insuffisance rénale : Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 mg à 20 mg) ont montré que l'exposition au tadalafil (AUC) était approximativement doublée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41 % à celle observée chez des sujets sains. L'élimination du tadalafil par hémodialyse est très faible.Du fait du risque d'augmentation de l'exposition systémique au tadalafil (AUC), et compte tenu de l'expérience clinique limitée et de l'impossibilité d'éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
  • Insuffisance hépatique : L'exposition systémique (AUC) au tadalafil, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), est comparable à l'exposition systémique observée chez des sujets sains après administration d'une dose de 10 mg. Une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque est préconisée si tadalafil est prescrit. Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n'ont pas été étudiés ; l'administration de tadalafil chez ces patients n'est donc pas recommandée.
  • Patient diabétique : L'exposition systémique (AUC) au tadalafil chez les sujets diabétiques est environ 19 % plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains après une dose de 10 mg. Cette différence d'exposition ne nécessite pas d'ajustement posologique.
  • Race (ethnie) : Les études de pharmacocinétique ont inclus des sujets et des patients issus de groupes ethniques différents, et aucune différence relative à l'exposition au tadalafil n'a été identifiée. Aucun ajustement posologique n'est justifié.
  • Sexe : Aucune différence cliniquement significative de l'exposition n'a été observée, suite à l'administration de doses uniques et multiples de tadalafil, entre les sujets féminins et masculins. Aucun ajustement posologique n'est justifié.

Surdosage

Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu'à 500 mg, et des patients atteints de dysfonction érectile ont reçu des doses multiples allant jusqu'à 100 mg par jour. Les effets indésirables ont été similaires à ceux observés avec des doses plus faibles.En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être instaurées en fonction de l'état clinique. L'élimination du tadalafil par hémodialyse est très faible.

Conditions de conservation

Avant ouverture : t < 30° durant 36 mois (Conserver dans son emballage, Conserver à l'abri de l'humidité).

Adcirca 20 mg, comprimé pelliculé 20 mg - ELI LILLY NEDERLAND BV, effets indésirables, Les analogues - Repertoire Medzai.net

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