Posologie et mode d'emploi Aderolio 0,25 mg comprimé
Comprimé
Le traitement par Aderolio doit être instauré et suivi par un médecin ayant l'expérience des traitements anticancéreux.
Pour les différentes posologies, Aderolio est disponible en comprimés de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg.
La dose recommandée d'évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la prochaine dose prescrite comme d'habitude.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
La prise en charge d'effets indésirables sévères et/ou mal tolérés suspectés d'être liés au traitement peut nécessiter une réduction de dose et/ou une interruption temporaire du traitement par Aderolio. Pour les effets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire. S'il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée est de 5 mg par jour et elle ne doit pas être inférieure à 5 mg par jour.
Tableau 1 Recommandations pour l'adaptation de la posologie d' Aderolio
Effet indésirable
Sévérité1
Adaptation de la posologie d' Aderolio
Pneumopathie non infectieuse
Grade 2
Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines.
Grade 3
Interrompre le traitement jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade ≤ 1.
Envisager la reprise du traitement à 5 mg par jour. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Stomatite
Grade 2
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à la même dose.
En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques)
Grade 2
Si la toxicité est tolérable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Si la toxicité devient intolérable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à la même dose.
En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Envisager de réintroduire le traitement à 5 mg par jour. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Événements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie)
Grade 2
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Thrombopénie
Grade 2
(< 75, ≥ 50 x 109/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Réintroduire le traitement à la même dose.
Grade 3 & 4
(< 50 x 109/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Neutropénie
Grade 2
(≥ 1x109/l)
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Grade 3
(< 1, ≥ 0,5 x 109/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1 x 109/l). Réintroduire le traitement à la même dose.
Grade 4
(< 0,5 x 109/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1 x 109/l). Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Neutropénie fébrile
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1,25 x 109/l) et absence de fièvre. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
1 Grades évalués selon les critères communs de terminologie des événements indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 3.0, de l'Institut national américain du cancer (NCI, National Cancer Institute)
Populations particulières
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire .
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire .
Insuffisance hépatique
Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) la dose quotidienne recommandée est de 7,5 mg.
Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) la dose quotidienne recommandée est de 5 mg.
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) Aderolio n'est recommandé que si le bénéfice attendu est supérieur au risque. Dans ce cas, la dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,5 mg.
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de l'évérolimus chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Aderolio doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante . Les comprimés d'Aderolio doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.
Comment utiliser Aderolio Montrer plus >>>
Présentations et l’emballage extérieur
Présentations et l’emballage extérieur
Aderolio comprimé est disponible dans les emballages suivants:
plaquettes aluminium polyamide PVC de 50 comprimés
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquettes aluminium polyamide PVC de 60 comprimés
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquettes aluminium polyamide PVC de 100 comprimés
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
plaquettes aluminium polyamide PVC de 250 comprimés
Présentation active
Déclaration de commercialisation non communiquée
Aderolio 0,5 mg comprimé
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 0,5 mg
Aderolio 0,75 mg comprimé
SANDOZ (FRANCE)
Dosage: 0,75 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Aderolio
Indications
Transplantations rénale et cardiaque
ADEROLIO est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. En transplantation rénale et cardiaque, ADEROLIO doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.
Transplantation hépatique
ADEROLIO est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes recevant une transplantation hépatique. En transplantation hépatique, ADEROLIO doit être utilisé en association avec du tacrolimus et des corticoïdes.
Pharmacodynamique
L'évérolimus est un inhibiteur du signal de prolifération qui prévient le rejet d'allogreffes dans les modèles d'allotransplantation de rongeurs et de primates. Il exerce son effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération, et par conséquent l'expansion clonale des cellules T activées par un antigène médié par des interleukines spécifiques de la cellule T, telles que l'interleukine-2 et l'interleukine-15. L'évérolimus inhibe une voie de signalisation intracellulaire qui est déclenchée par la fixation de facteurs de croissance des cellules T à leurs récepteurs respectifs, et qui conduit normalement à la prolifération cellulaire. Le blocage de ce signal par l'évérolimus provoque un blocage des cellules au stade G1 du cycle cellulaire.
Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence de l'évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. La phosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (également appelée mTOR), les données expérimentales suggèrent que le complexe évérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP, et par conséquent, interfère avec sa fonction. La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaire. L'inhibition de la fonction de la FRAP explique par conséquent l'arrêt du cycle cellulaire provoqué par l'évérolimus.
L'évérolimus possède un mode d'action différent de celui de la ciclosporine. Dans des modèles précliniques d'allotransplantation, l'association de l'évérolimus et de la ciclosporine était plus efficace que l'un ou l'autre de ces médicaments utilisé seul.
L'effet de l'évérolimus ne se limite pas aux cellules T. Il inhibe, de manière générale, la prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques, telles que les cellules musculaires lisses vasculaires. La prolifération stimulée par facteur de croissance de ces cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée par une atteinte des cellules endothéliales et conduisant à la formation d'une néointima, joue un rôle fondamental dans la pathogenèse du rejet chronique. Des études précliniques réalisées avec l'évérolimus ont mis en évidence une inhibition de la formation d'une néointima dans un modèle d'allotransplantation de l'aorte du rat.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes à une durée médiane d'une heure après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L'évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.
Effet des aliments
Chez des volontaires sains, l'exposition systémique à l'évérolimus 10 mg (mesurée par l'ASC) est diminuée de 22 % et le pic plasmatique de la Cmax est diminué de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l'ASC est diminuée de 32 % et la Cmax est diminuée de 42 %. Les aliments n'ont toutefois pas eu d'effet apparent sur la concentration en fonction du temps au cours de la phase post-absorption.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l'évérolimus, qui est dépendant de la concentration sur l'intervalle de 5 à 5 000 ng/ml, est de 17 % à 73 %. Environ 20 % de la concentration de l'évérolimus dans le sang total est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant de l'évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.
Biotransformation
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité pharmacologique globale.
Élimination
La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides de stade avancé recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d'élimination était approximativement de 30 heures.
Il n'a pas été mené d'études d'excrétion spécifiques chez les patients cancéreux, mais des données issues d'études menées chez des patients transplantés sont disponibles. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n'a pas été détectée dans les urines ou dans les fèces.
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre
Après l'administration d'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides de stade avancé, l'ASC0-τ a été dose-proportionnelle dans l'intervalle posologique de 5 mg à 10 mg par jour. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures après l'administration. Il a été observé une corrélation significative entre l'ASC0-τ et la concentration résiduelle avant administration à l'état d'équilibre.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l'évérolimus ont été évaluées dans deux études avec administration d'évérolimus en comprimé à dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.
Dans la première étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant une fonction hépatique normale.
Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition (c.-à-d., ASC0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.
Les simulations de pharmacocinétique en administration répétée viennent à l'appui des recommandations posologiques chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.
À partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique .
Insuffisance rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides de stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a été observé sur la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus.
Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/min et 107 ml/min) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'évérolimus chez des patients transplantés.
Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet significatif de l'âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l'évérolimus n'a été observé.
Groupe ethnique
La clairance orale (CL/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la CL/F est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.
Effets indésirables
Effets indésirables - voie orale
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance est issu des données regroupées de 2 672 patients traités par l'évérolimus dans dix études cliniques, incluant cinq études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et cinq études en ouvert de phase I et de phase II, liées aux indications approuvées.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) issus des données regroupées de tolérance étaient (par ordre décroissant) : stomatite, rash, fatigue, diarrhée, infections, nausée, diminution de l'appétit, anémie, dysgueusie, pneumopathies, dème périphérique, hyperglycémie, asthénie, prurit, perte de poids, hypercholestérolémie, épistaxis, toux et céphalées.
Les effets indésirables de Grades 3-4 les plus fréquents (fréquence ≥ 1/100 à < 1/10) ont été : stomatite, anémie, hyperglycémie, infections, fatigue, diarrhée, pneumopathie, asthénie, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, protéinurie, lymphopénie, hémorragie, hypophosphatémie, rash, hypertension, pneumonie, augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et diabète. Les grades suivent la classification CTCAE version 3.0 et 4.03.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le Tableau 3 montre les catégories de fréquence d'effets indésirables rapportés lors d'analyses regroupées pour la prise en compte de la tolérance. Les effets indésirables sont présentés selon les classes de systèmes d'organes et les catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques
Infections et infestations
Très fréquent
Infectionsa,*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Protéinurie*, augmentation de la créatinémie, insuffisance rénale*
Peu fréquent
Augmentation des mictions diurnes, insuffisance rénale aiguë*
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Irrégularités menstruellese
Peu fréquent
Aménorrhéee
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue, asthénie, dème périphérique
Fréquent
Pyrexie
Peu fréquent
Douleur thoracique non-cardiaque, altération de la cicatrisation des plaies
Investigations
Très fréquent
Perte de poids
b Inclut différents événements hémorragiques de différents sites non cités individuellement
c Inclut (fréquent) pneumopathie, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltration pulmonaire et (rare) hémorragie alvéolaire pulmonaire, toxicité pulmonaire et alvéolite
d Inclut (très fréquent) stomatite, (fréquent) stomatite aphteuse, ulcération buccale et de la langue et (peu fréquent) glossodynie, glossite
e Fréquence fondée sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans dans les données regroupées
Description de certains effets indésirables
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'hépatite B, dont certains d'issue fatale. La réactivation d'infections est un effet attendu pendant les phases d'immunosuppression.
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, l'évérolimus a été associé à des événements d'insuffisance rénale (dont certains d'issue fatale) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée .
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles).
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains d'issue fatale .
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, des cas d'angidème ont été rapportés avec et sans utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA .
Personnes âgées
Lors du regroupement des données de tolérance, 37 % des patients traités par évérolimus avaient 65 ans ou plus. Le nombre de patients ayant présenté un effet indésirable entrainant l'arrêt du traitement était supérieur chez les patients de 65 ans et plus (20 % versus 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents menant à l'arrêt du traitement étaient les pneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles diffuses), les stomatites, la fatigue et les dyspnées.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'évérolimus, au sirolimus, ou à l'un des excipients.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'ADEROLIO chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/ftotoxicité . Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. ADEROLIO ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le ftus. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par ADEROLIO, ainsi qu'au cours des 8 semaines suivant l'arrêt du traitement.
Allaitement
L'excrétion de l'évérolimus dans le lait maternel n'est pas connue. Les études chez l'animal, ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient rapidement dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par ADEROLIO ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR . La capacité de l'évérolimus à entraîner une infertilité chez les patients masculins et féminins est indéterminée, mais des cas d'infertilité masculine et d'aménorrhée secondaire ont été observés.
Surdosage
Au cours des études réalisées chez l'animal, l'évérolimus a fait preuve d'un faible potentiel de toxicité aiguë. Aucun décès ou toxicité sévère n'a été observé après l'administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (essai limite) tant chez la souris que chez le rat.
Les cas signalés de surdosage chez l'homme sont extrêmement limités, puisqu'il n'y a eu qu'un seul cas d'ingestion accidentelle de 1,5 mg de l'évérolimus chez un enfant âgé de 2 ans chez lequel aucun événement indésirable n'a été observé. Des doses uniques allant jusqu'à 25 mg ont été administrées chez des patients transplantés avec une tolérance aiguë acceptable.
Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage.
Interactions avec d'autres médicaments
L'évérolimus est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans le foie et, également en partie, au niveau de la paroi intestinale. L'évérolimus est également un substrat de la glycoprotéine-P (PgP), pompe servant à l'excrétion de nombreux médicaments. Par conséquent, l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus absorbé par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine-P. Un traitement concomitant par des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandé. Les inhibiteurs de la glycoprotéine-P peuvent diminuer l'élimination de l'évérolimus au niveau des cellules intestinales et en augmenter les concentrations sanguines. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6. Toutes les études d'interaction in vivo ont été réalisées sans administration concomitante de ciclosporine.
Tableau 3 Effets des autres substances actives sur l'évérolimus
Substances actives par interaction
Interaction Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus
Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées)
Recommandations pour l'administration concomitante
Inhibiteurs puissants de CYP3A4/PgP
Kétoconazole
ASC ↑15,3 fois
(intervalle 11,2‑22,5)
Cmax ↑4,1 fois
(intervalle 2,6‑7,0)
L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/PgP n'est pas recommandée à moins que le bénéfice l'emporte sur le risque.
Itraconazole, posaconazole, voriconazole
Non étudiée. Une augmentation importante des concentrations de l'évérolimus est attendue.
Les concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total doivent être surveillées en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4/PgP et après leur arrêt.
La prudence s'impose lorsque l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée.
Imatinib
ASC ↑3,7 fois
Cmax ↑2,2 fois
Vérapamil
ASC ↑3,5 fois
(intervalle 2,2‑6,3)
Cmax ↑2,3 fois
(intervalle 1,3‑3,8)
Ciclosporine orale
ASC ↑2,7 fois
(intervalle 1,5‑4,7)
Cmax ↑1,8 fois
(intervalle 1,3‑2,6)
Fluconazole
Non étudiée. Exposition accrue attendue.
Diltiazem, nicardipine
Dronédarone
Non étudiée. Exposition accrue attendue.
Amprénavir, fosamprénavir
Non étudiée. Exposition accrue attendue.
Jus de pamplemousse ou autres aliments ayant un effet sur les CYP3A4/PgP
Non étudiée. Exposition accrue attendue (variation élevée des effets).
L'association doit être évitée.
Inducteurs puissants et modérés de CYP3A4
Rifampicine
ASC ↓63 %
(intervalle 0‑80 %)
Cmax ↓58 %
(intervalle 10‑70 %)
L'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque.
Rifabutine
Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Carbamazépine
Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Phénytoïne
Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Phénobarbital
Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Les concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total doivent être surveillées en cas d'administration concomitante dinducteurs du CYP3A4 et après leur arrêt.
Efavirenz,
nevirapine
Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Millepertuis (Hypericum Perforatum)
Non étudiée. Diminution importante de l'exposition attendue.
Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par évérolimus.
Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimus :
Octréotide
L'administration concomitante de l'évérolimus (10 mg/jour) avec l'octréotide L.P a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un ratio des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 fois.
Ciclosporine
Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de la ciclosporine sous forme de microémulsion, ADEROLIO a eu une influence clinique mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.
Atorvastatine (substrat du CYP3A4) et pravastatine (substrat de la PgP)
L'administration d'une dose unique d'ADEROLIO avec de l'atorvastatine ou de la pravastatine chez des volontaires sains n'a pas montré d'influence sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la pravastatine ou de l'évérolimus, ni d'influence cliniquement pertinente sur l'activité biologique de l'HMG-CoA réductase dans le plasma. Cependant, ces résultats ne sont pas extrapolables aux autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Les patients doivent être suivis quant à l'apparition d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Substrats du CYP3A4 administrés par voie orale
En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentrations systémiques obtenues avec des doses journalières de 10 mg par voie orale, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable. Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude d'interactions chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, avec de l'évérolimus entraîne une augmentation de 25 % de la Cmax et de 30 % de l'ASC du midazolam. Cet effet est probablement dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. Ainsi l'évérolimus peut moduler la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale de façon concomitante. Cependant, un effet clinique significatif sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu. Si l'évérolimus est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter la survenue d'effets indésirables décrits dans le résumé des caractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale.
Vaccinations
Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccination au cours d'un traitement par ADEROLIO peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
Population pédiatrique
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Aderolio comprimé.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament
L'accès aux informations contenues dans ce Site est ouvert à tous les professionnels de santé.
Les informations données sur le site le sont à titre purement informatif.
Toutefois l'utilisateur exploite les données du site Medzai.net sous sa seule responsabilité : ces informations ne sauraient être utilisées sans vérification préalable par le l’internaute et Medzai.net ne pourra être tenue pour responsable des conséquences directes ou indirectes pouvant résulter de l'utilisation, la consultation et l'interprétation des informations fournies.
Français
Русский
