Advagraf - Résumé des caractéristiques du médicament

Absorption :Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Advagraf est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d'absorption oral prolongé avec une concentration maximale sanguine (Cmax) atteinte en moyenne en environ 2 heures (Tmax).L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf) est comprise entre 20 % et 25 % (valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale d'Advagraf est réduite lorsqu'il est administré après un repas. La vitesse et le taux d'absorption d'Advagraf sont diminués en présence d'aliments.La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut débuter par voie orale.Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l'état d'équilibre pour Advagraf. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.

Distribution :Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1-glycoprotéine acide.Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.

Métabolisme :Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.

Excrétion :La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été observée (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés après transplantation. La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures.Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. L'administration orale semble être associée à une incidence plus faible d'effets indésirables que l'administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf .

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Fréquents : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies

érythrocytaires

Peu fréquents : coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement,

pancytopénie, neutropénie

Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie

Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus .

Rare : hirsutisme

Très fréquents : hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie

Fréquents : hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie,

hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit,

acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie,

hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques

Peu fréquents : déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie

Très fréquents : insomnies

Fréquents : signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur

dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles

mentaux

Peu fréquents : troubles psychotiques

Très fréquents : tremblements, céphalées

Fréquents : convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies,

neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du

système nerveux

Peu fréquents : coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires

cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et

du langage, amnésie

Rare : hypertonie

Très rare : myasthénie

Fréquents : vision trouble, photophobie, troubles oculaires

Peu fréquent : cataracte

Rare : cécité

Fréquents : acouphènes

Peu fréquent : hypoacousie

Rare : surdité neurosensorielle

Très rares : troubles de l'audition

Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie

Peu fréquents : arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque,

cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies

supraventriculaires, palpitations

Rares : épanchements péricardiques

Très rares : torsades de pointes

Très fréquent : hypertension

Fréquents : hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie

vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs

Peu fréquents : infarctus, thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus

Fréquents : dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural,

pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales

Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme

Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë

Très fréquents : diarrhées, nausées

Fréquents : inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies

digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite,

vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et

symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et

ballonnements, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux

Peu fréquents : iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-œsophagien,

altération de la vidange gastrique

Rares : subiléus, pseudokyste pancréatique

Fréquents : cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite

Rares : thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique

Très rares : insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires

Fréquents : prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation

Peu fréquents : dermatite, photosensibilité

Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson

Fréquents : arthralgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités, dorsalgies.

Peu fréquents : troubles articulaires

Rare : diminution de la mobilité

Très fréquents : anomalies de la fonction rénale

Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire

rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et

urétraux

Peu fréquents : anurie, syndrome hémolytique et urémique

Très rares : néphropathie, cystite hémorragique

Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins

Fréquents : asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, altérations de la perception de la

température corporelle

Peu fréquents : défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au

froid, sensation d'oppression thoracique, sensation d'énervement,

impression de ne pas être dans son état normal

Rares : soif, chutes, oppression thoracique, ulcères

Très rare : augmentation du tissu adipeux

Fréquents : anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, augmentation des

phosphatases alcalines sanguines, prise de poids

Peu fréquents : augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de

la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate

déshydrogénase sanguine

Très rares : anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à

l'électrocardiogramme

Fréquent : dysfonction primaire du greffon

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de l'organe transplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppression alternative.