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Alphabux - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Alphabux appartient au groupe appelés Antigoutteux. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - M04AA03.

Principe actif: FÉBUXOSTAT
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

SO.SE.PHARM SRL (ITALIE) - Alphabux 120 mg- comprimé pelliculé - 120 mg - - 2017-07-28

SO.SE.PHARM SRL (ITALIE) - Alphabux 80 mg- comprimé pelliculé - 80 mg - - 2017-07-28


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 120 mg
  • comprimé pelliculé - 80 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Alphabux enregistré en France

Alphabux 120 mg comprimé pelliculé

SO.SE.PHARM SRL (ITALIE)
Dosage: 120 mg

Composition et Présentations

FÉBUXOSTAT120 mg

Posologie et mode d'emploi Alphabux 120 mg comprimé pelliculé

Posologie
Goutte : la dose recommandée de ALPHABUX est de 80 mg une fois par jour, administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Si l'uricémie est > 6 mg/dL (357 μmol/L) après deux à quatre semaines de traitement, l‘administration de 120 mg une fois par jour peut être envisagée.
L'action de ALPHABUX est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage de l'uricémie après deux semaines de traitement. L'objectif thérapeutique est la diminution et le maintien de l'uricémie au-dessous de 6 mg/dL (357μmol/L).
Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au moins six mois .
Syndrome de Lyse Tumorale : la dose recommandée de ALPHABUX est de 120 mg une fois par jour, administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas.
ALPHABUX doit être commencé deux jours avant le début du traitement cytotoxique et poursuivi pour une durée minimum de 7 jours ; cependant le traitement peut être prolongé jusqu'à 9 jours selon la durée de la chimiothérapie en fonction de la clinique.
Sujet âgé

Comment utiliser Alphabux Montrer plus >>>

Présentations et l’emballage extérieur

Alphabux 80 mg comprimé pelliculé

SO.SE.PHARM SRL (ITALIE)
Dosage: 80 mg

Composition et Présentations

FÉBUXOSTAT80 mg

Posologie et mode d'emploi Alphabux 80 mg comprimé pelliculé

Posologie
La dose recommandée de ALPHABUX est de 80 mg une fois par jour, administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Si l'uricémie est > 6 mg/dL (357 μmol/L) après deux à quatre semaines de traitement, l‘administration de 120 mg une fois par jour peut être envisagée.
L'action de ALPHABUX est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage de l'uricémie après deux semaines de traitement. L'objectif thérapeutique est la diminution et le maintien de l'uricémie au-dessous de 6 mg/dL (357μmol/L).
Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au moins six mois .
Sujet âgé
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés .
Insuffisance rénale

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Présentations et l’emballage extérieur


Comment utiliser, Mode d'emploi - Alphabux

Indications

ALPHABUX est indiqué dans le traitement de l'hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt d'urate s'est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus et/ou d'arthrite goutteuse).
ALPHABUX est indiqué dans la prévention et le traitement de l'hyperuricémie, chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des hémopathies malignes et à risque intermédiaire ou à haut risque de Syndrome de Lyse Tumorale (TLS).
ALPHABUX est indiqué chez l'adulte.

Pharmacodynamique

L'acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l'homme et résulte de la cascade hypoxanthine → xanthine → acide urique. Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution de l'uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique puissant et sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, sa constante d'inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le fébuxostat inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n'inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotate phosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine nucléoside phosphorylase).

Pharmacocinétique

Chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon dose-dépendante à la suite de l'administration de doses uniques et répétées de 10 à 120 mg. L'ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle pour des doses de fébuxostat allant de 120 à 300 mg. Aucune accumulation notable n'a été observée lors de l'administration de 10 à 240 mg toutes les 24 heures. La demi-vie terminale d'élimination apparente moyenne du fébuxostat (t1/2) est d'environ 5 à 8 heures.
Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont été menées chez 211 patients présentant une hyperuricémie et une goutte, qui ont été traités par du fébuxostat 40 à 240 mg une fois par jour. En règle générale, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces analyses ont été similaires à ceux déterminés chez les sujets sains, indiquant que ces derniers sont représentatifs pour l'évaluation pharmacocinétique/ pharmacodynamique chez les patients atteints de goutte.
Absorption
L'absorption du fébuxostat est rapide (tmax = 1,0 – 1 ,5 h) et élevée (au moins 84%). Après des doses orales uniques ou répétées de 80 et 120 mg une fois par jour, la Cmax est respectivement d'environ 2,8-3,2 µg/mL et 5,0-5,3 µg/mL. La biodisponibilité absolue de la formulation comprimé du fébuxostat n'a pas été étudiée.
A la suite de doses orales répétées de 80 mg une fois par jour ou d'une dose unique de 120 mg avec un repas riche en lipide, la Cmax a diminué de respectivement 49% et 38% et l'ASC de 18% et 16%. Aucune modification cliniquement significative du pourcentage de diminution de l'uricémie n'a été cependant observée quand ce paramètre a été mesuré (doses répétées de 80 mg). ALPHABUX peut donc être pris conjointement ou non avec une prise alimentaire.
Distribution
Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vss/F) du fébuxostat est de 29 à 75 l après des doses orales de 10 à 300 mg. La liaison du fébuxostat aux protéines plasmatiques est d'environ 99,2% (principalement à l'albumine) et est constante avec les concentrations obtenues avec les doses de 80 et 120 mg. La liaison des métabolites actifs aux protéines plasmatiques est d'environ 82% à 91%.
Biotransformation
Le fébuxostat est fortement métabolisé par conjugaison via le système enzymatique diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT) et par oxydation via le cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites hydroxylés pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés dans le plasma chez l'homme. Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que ces métabolites oxydatifs étaient principalement formés par CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et que le glycuronide du fébuxostat était principalement formé par UGT 1A1, 1A8 et 1A9.
Élimination
Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale. Après administration par voie orale d'une dose de 80 mg de fébuxostat marqué au 14C, environ 49% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme de fébuxostat inchangé (3%), d'acyl glycuronide de la substance active (30%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (13%) et d'autres métabolites inconnus (3%). En dehors de l'excrétion urinaire, près de 45% de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme de fébuxostat inchangé (12%), d'acyl glycuronide de la substance active (1%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (25%) et d'autres métabolites inconnus (7%).
Insuffisance rénale
Après administration de doses répétées de 80 mg de fébuxostat, la Cmax du fébuxostat n'est pas différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport à des sujets à fonction rénale normale. L'ASC moyenne totale du fébuxostat a été environ 1,8 fois plus élevée chez les patients présentant une dysfonction rénale sévère que chez les sujets à fonction rénale normale (13,2 µg.h/mL contre 7,5 µg⋅h/mL). La Cmax et l'ASC des métabolites actifs ont été respectivement deux et quatre fois plus élevées. Aucune adaptation de la posologie n'est cependant nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Insuffisance hépatique
Après administration de doses répétées de 80 mg de fébuxostat, la Cmax et l'ASC du fébuxostat et de ses métabolites ne sont significativement différents entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport à des sujets à fonction hépatique normale. Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Age
Après administration répétée de fébuxostat par voie orale, aucune différence significative de l'ASC du fébuxostat n'a été observée entre des sujets âgés et des sujets sains plus jeunes.
Sexe
Après administration répétée de fébuxostat par voie orale, la Cmax et l'ASC du fébuxostat ont été plus élevées de respectivement 24% et 12% chez les femmes que chez les hommes. La Cmax et l'ASC corrigées en fonction du poids ont été cependant similaires entre les sujets des deux sexes. Aucune adaptation de la dose en fonction du sexe n'est nécessaire.

Effets indésirables

Effets indésirables - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques (4 072 patients traités par au moins une dose de 10 mg à 300 mg) et après commercialisation sont des crises de gouttes, des anomalies de la fonction hépatique, des diarrhées, des nausées, des maux de tête, des éruptions et des œdèmes. Ces effets indésirables étaient généralement de sévérité légère ou modérée. De rares réactions graves d'hypersensibilité au fébuxostat, dont certaines étaient associées à des symptômes généraux, ont été observées après commercialisation.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), survenant chez les patients traités par fébuxostat sont mentionnés ci-dessous.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
Tableau 1 : effets indésirables lors des études de phase III, des études d'extension à long terme et après commercialisation
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare
Pancytopénie, thrombocytopénie, agranulocytose*
Affections du système immunitaire
Rare
Réaction anaphylactique*, hypersensibilité médicamenteuse*
Troubles endocriniens
Peu fréquent
TSH sanguine augmentée
Affections oculaires
Rare
Vision trouble
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent***
Crises de goutte
Peu fréquent
Diabète sucré, hyperlipidémie, diminution de l'appétit, prise de poids
Rare
Perte de poids, augmentation de l'appétit, anorexie
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Diminution de la libido, insomnie
Rare
Nervosité
Affections du système nerveux
Fréquent
Maux de tête
Peu fréquent
Sensations vertigineuses, paresthésies, hémiparésie, somnolence, altération du goût, hypoesthésie, hyposmie
Affections auditives et du labyrinthe
Rare
Acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
Fibrillation auriculaire, palpitations, anomalies de l'ECG
Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypertension, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Affections respiratoires
Peu fréquent
Dyspnée, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Diarrhées**, nausées
Peu fréquent
Douleurs abdominales, distension abdominale, reflux gastro- œsophagien, vomissements, sécheresse buccale, dyspepsie, constipation, selles fréquentes, flatulences, gêne gastro-intestinale Rare
Pancréatite, ulcération de la bouche
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Anomalies du bilan hépatique**
Peu fréquent
Cholélithiase
Rare
Hépatite, jaunisse*, lésion du foie*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruptions (incluant éruptions de type varié rapportées avec une fréquence plus faible, voir ci-dessous)
Peu fréquent
Dermatite, urticaire, prurit, décoloration de la peau, lésions cutanées, pétéchie, éruption maculaire, éruption maculo- papuleuse, éruption papuleuse
Rare
Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)*, syndrome de Stevens-Johnson*, angioedème*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*, éruption généralisée (grave)*, érythème, éruption exfoliative, éruption folliculaire, éruption vésiculaire, éruption pustuleuse, éruption prurigineuse*, éruption érythémateuse, éruption morbilliforme, alopécie, hyperhydrose.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Arthralgie, arthrite, myalgies, douleurs musculo-squelettiques, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, contracture musculaire, bursite
Rare
Rhabdomyolyse*, raideur articulaire, raideur musculo-squelettique
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Insuffisance rénale, lithiase rénale, hématurie, pollakiurie, protéinurie
Rare
Néphrite tubulo-interstitielle*, miction impérieuse
Affections du système de reproduction et des seins
Peu fréquent
Dysfonction érectile
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Œdème
Peu fréquent
Fatigue, douleurs thoraciques, gêne dans la poitrine
Rare
Soif
Modifications des paramètres biologiques
Peu fréquent
Augmentation de l'amylasémie, diminution de la numération plaquettaire, diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de lymphocytes, augmentation de la créatininémie, diminution de l'hémoglobinémie, augmentation de l'urémie, augmentation de la triglycéridémie, augmentation de la cholestérolémie, diminution de l'hématocrite, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de la kaliémie Rare
Augmentation de la glycémie, allongement du temps de céphaline activée, diminution des globules rouges, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des créatine phosphokinases dans le sang*
* effets indésirables liés au traitement issus des données après commercialisation
** Les résultats combinés des études de phase 3 ont montré des diarrhées non infectieuses et des anomalies de la fonction hépatique plus fréquentes chez les patients traités de façon concomitante par la colchicine.
Description des événements indésirables spécifiques
De rares réactions graves d'hypersensibilité au fébuxostat, incluant le syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), et de réaction/choc anaphylactique ont été observées après commercialisation.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les données recueillies sur un nombre très limité de grossesses n'ont pas révélé d'effet délétère du fébuxostat sur la grossesse ou sur le fœtus / nouveau-né. Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal ou la mise bas . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
Allaitement
L'excrétion du fébuxostat dans le lait maternel n'est pas connue. Des études menées chez l'animal ont montré une excrétion du principe actif dans le lait et une altération du développement des petits allaités. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.
Fertilité
Les études de reproduction chez l'animal à des doses allant jusqu'à 48 mg/kg/jour n'ont pas montré d'effets néfastes dose dépendant sur la fécondité . L'effet du fébuxostat sur la fécondité chez l'homme n'est pas connu.

Surdosage

Le traitement d'un surdosage doit être symptomatique et comporter des mesures de soutien.

Interactions avec d'autres médicaments

Mercaptopurine/azathioprine
En raison de son mécanisme d'action inhibiteur de la Xanthine Oxydase (XO), l'administration concomitante de fébuxostat n'est pas recommandée. L'inhibition de la XO par le fébuxostat peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et provoquer une toxicité . Aucune étude d'interaction du fébuxostat avec les médicaments métabolisés par la XO n'a été menée.
Aucune étude d'interaction entre le fébuxostat et une chimiothérapie cytotoxique n'a été menée.
Rosiglitazone / Substrats du CYP2C8
Il a été montré que le fébuxostat était un inhibiteur faible du CYP2C8 in vitro. Dans une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 120 mg de fébuxostat une fois par jour et de 4 mg de rosiglitazone en prise unique par voie orale, n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone ni sur son métabolite, le N-desmethyl rosiglitazone, indiquant que le fébuxostat n'est pas un inhibiteur de l'enzyme CYP2C8 in vivo. Ainsi, l'administration concomitante de fébuxostat et de rosiglitazone ou d'autres substrats du CYP2C8 ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie de ces produits.
Théophylline
Une étude d'interaction chez des sujets sains a été menée avec le fébuxostat afin d'évaluer si l'inhibition de la XO peut induire une élévation des concentrations de théophylline circulante, comme cela a été décrit avec d'autres inhibiteurs de la XO. Les résultats de l'étude ont montré que l'administration concomitante de fébuxostat 80 mg une fois par jour et de théophylline 400 mg en dose unique n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique et la sécurité de la théophylline. Aucune précaution particulière n'est donc recommandée en cas d'administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de théophylline. Aucune donnée n'est disponible concernant le fébuxostat 120 mg.
Naproxène et autres inhibiteurs de la glycuronidation
Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymes Uridine Glucuronyl Transférase (UGT). Les médicaments qui inhibent la glycuronidation, tels les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le probénécide, pourraient théoriquement affecter l'élimination du fébuxostat. Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de fébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été associée à une augmentation de l'exposition au fébuxostat (Cmax 28%, ASC 41% et t1/2 26%). Au cours des études cliniques, l'administration de naproxène ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou inhibiteurs de la Cox 2 n'a pas été associée à une augmentation cliniquement significative des événements indésirables.
Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec le naproxène sans qu'une adaptation de la posologie du fébuxostat ou du naproxène ne soit nécessaire.
Inducteurs de la glycuronidation
Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent accroître le métabolisme et diminuer l'efficacité du fébuxostat. Un contrôle de l'uricémie est donc recommandé une à deux semaines après le début d'un traitement par un inducteur puissant de la glycuronidation. A l'inverse, l'arrêt du traitement par un inducteur pourrait se traduire par une augmentation de la concentration plasmatique du fébuxostat.
Colchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine
Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec la colchicine ou l'indométacine sans adaptation de la dose de l'une ou l'autre des substances actives.
Aucune adaptation posologique du fébuxostat n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'hydrochlorothiazide.
Aucune adaptation posologique de la warfarine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le fébuxostat. L'administration concomitante de fébuxostat (80 mg ou 120 mg en une prise par jour) et de warfarine n'a pas montré d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine chez des sujets sains. L'INR et l'activité du facteur VII n'ont pas non plus été affectés par la co-administration de fébuxostat.
Désipramine/substrats du CYP2D6
Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Lors d'une étude chez le volontaire sain, l'administration de 120 mg de fébuxostat une fois par jour a conduit à une augmentation moyenne de 22% de l'ASC de la désipramine, substrat du CYP2D6, témoignant d'un faible effet inhibiteur potentiel du fébuxostat sur le CYP2D6 in vivo. L'administration concomitante de fébuxostat avec d'autres substrats du CYP2D6 ne devrait donc pas nécessiter d'adaptation de la posologie de ces produits.
Antiacides
La prise concomitante d'un antiacide contenant des hydroxydes de magnésium et d'aluminium a retardé l'absorption du fébuxostat (d'environ une heure) et a induit une diminution de 32% de la Cmax, mais sans modification significative de l'ASC. Le fébuxostat peut donc être administré sans tenir compte de la prise concomitante d'un anti-acide.

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