Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables graves et fatals les plus fréquents sont les hémorragies majeures (saignements au site d'accès et ailleurs, y compris les saignements intracrâniens) ainsi que les réactions d'hypersensibilité, y compris les chocs anaphylactiques. De rares cas de thrombose de l'artère coronaire et de thrombose de stent coronaire avec infarctus du myocarde, ainsi que des thromboses de cathéter ont été rapportés. Les erreurs d'administration peuvent mener à des thromboses fatales.
Chez les patients recevant de la warfarine, l'administration de bivalirudine fait augmenter l'INR.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec la bivalirudine au cours des études HORIZONS, ACUITY, et REPLACE-2 ou dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sont indiqués par système classe-organe dans le Tableau 1.
Tableau 1. Effets indésirables rapportés avec la bivalirudine au cours des études HORIZONS, ACUITY et REPLACE-2 et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation
Classes de systèmes d'organes | Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) | Rare (≥ 1/10.000 à <1/1000) | Très rare (<1/10.000) |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | Diminution du taux d'hémoglobine | Thrombocytopénie, anémie | INR augmentéd | |
Affections du système immunitaire | | | Hypersensibilité, y compris réactions et chocs anaphylactiques, certains cas ayant entrainé le décès | | |
Affections du système nerveux | | | Céphalées | Hémorragie intracrânienne | |
Affections oculaires | | | | Hémorragie intraoculaire | |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | | | | Hémorragie auriculaire | |
Affections cardiaques | | | | Infarctus du myocarde Tamponnade cardiaque Hémorragie péricardique Thrombose de l'artère coronaire, Angor Bradycardie Tachycardie ventriculaire Douleurs thoraciques | |
Affections vasculaires | Hémorragies mineures, tous sites confondus | Hémorragies majeures, tous sites confondus, dans certains cas d'issue fatale | Hématome, hypotension | Thromboses de stent coronaire, dans certains cas d'issue fatalec Thromboses, dans certains cas d'issue fatale, Fistule artérioveineuse, Thrombose de cathéter, pseudoanévrisme vasculaire | Syndrome des loges a, b |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | Epistaxis, hémoptysie, hémorragie pharyngienne | Hémorragie pulmonaire Dyspnéea | |
Affections gastrointestinales | | | Hémorragie gastrointestinale (y compris hématémèse, méléna, hémorragie sophagienne, hémorragie anale), hémorragie rétropéritonéale, hémorragie gingivale, nausées | Hémorragie péritonéale, hématome rétropéritonéal, vomissements | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Ecchymose | | Rash, urticaire | |
Affections musculosquelettiques et systémiques | | | | Douleurs dorsales, douleurs dans l'aine | |
Affections du rein et des voies urinaires | | | Hématurie | | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | Hémorragie au site d'accès, hématome vasculaire au site de ponction > 5 cm, hématome vasculaire au site de ponction < 5 cm | | Réactions au site d'injection (gêne au site d'injection, douleur au site d'injection, réaction au site de ponction) | |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | | | | Lésion de reperfusion (absence de reflux ou reflux lent), contusion | |
a. Effets indésirables identifiés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation
b. Le syndrome des loges a été rapporté en tant que complication d'un hématome au niveau de l'avant-bras suite à l'administration de la bivalirudine par voie radiale dans le cadre de la surveillance post-commercialisation.
c.
d.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Hémorragie
Dans toutes les études cliniques, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les autres effets indésirables ; elles sont résumées dans le Tableau 6, qui donne également les définitions des saignements utilisées pour chaque étude.
L'étude HORIZONS (Patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire)
Plaquettes sanguines, saignement et coagulation
Dans l'étude HORIZONS, les saignements majeurs et mineurs étaient fréquents (³ 1/100 et < 1/10). L'incidence des saignements majeurs et mineurs était significativement plus faible chez les patients traités par la bivalirudine par rapport aux patients traités par l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. L'incidence des saignements majeurs est présentée dans le Tableau 6. Les saignements majeurs survenaient le plus souvent au niveau du site de ponction. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont les hématomes < 5 cm au site de ponction.
Dans l'étude HORIZONS, les thrombocytopénies ont été rapportées chez 26 patients (1,6 %) traités par la bivalirudine et chez 67 patients (3,9 %) traités par l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Tous les patients du groupe bivalirudine ont reçu de façon concomitante de l'acide acétylsalicylique, tous à l'exception d'un seul ont reçu du clopidogrel et 15 patients ont également reçu un inhibiteur de la GP IIb/IIIa.
L'étude ACUITY Patients atteints d'un angor instable/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST-)
Les données suivantes sont basées sur une étude clinique menée avec la bivalirudine chez 13 819 patients atteints de SCA ; 4612 ont été randomisés et traités par la bivalirudine seule, 4604 ont été randomisés et traités par la bivalirudine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et 4603 ont été randomisés et traités avec de l'héparine non fractionnée ou avec de l'enoxaparine plus un inhibiteur de la GPIIb/IIIa. Les effets indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et le comparateur héparine.
Environ 23,3 % des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 2,1 % ont présenté un effet indésirable. Les événements indésirables de la bivalirudine sont listés par système organe-classe- dans le tableau 1.
Plaquettes sanguines, saignement et coagulation
Dans ACUITY, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les autres effets indésirables.
Les saignements majeurs ont été définis comme étant l'un des événements suivants : hémorragie intracrânienne, rétropéritonéale, intra-oculaire, hémorragie au site d'accès nécessitant une intervention radiologique ou chirurgicale, hématome au site de ponction dont le diamètre est ≥ 5 cm, baisse du taux d'hémoglobine ≥ 4 g/dl sans source manifeste de saignement, réduction du taux d'hémoglobine ≥ 3 g/dl avec source manifeste de saignement, réintervention en raison d'un saignement ou transfusion d'un produit sanguin. Les saignements mineurs ont été définis comme étant tous événements hémorragiques observés qui ne répondaient pas aux critères des saignements majeurs. Les saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (≥ 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente (≥ 1/100 et < 1/10).
Les taux de saignements majeurs sont indiqués dans le Tableau 6 pour la population en ITT et dans le Tableau 7 pour la population per protocole (patients recevant du clopidogrel et de l'acide acétylsalicylique). Les saignements majeurs et mineurs ont été significativement moins fréquemment rapportés chez les patients du groupe bivalidurine seule en comparaison avec les patients du groupe héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa et bivalidurine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Des réductions similaires en termes de fréquence des saignements ont été observées chez les patients dont le traitement à base d'héparine a été relayé par de la bivalirudine (n = 2078).
Les saignements majeurs ont été plus fréquemment rapportés au niveau du site de ponction. Les autres sites de saignements moins fréquemment observés, avec plus de 0,1 % de saignements (peu fréquents), étaient les suivants : "autre" site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nez ou gorge.
Dans l'étude ACUITY, des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez 10 patients traités par la bivalirudine (0,1 %). La majorité de ces patients recevaient de façon concomitante de l'acide acétylsalicylique et de clopidogrel, et 6 parmi ces 10 patients recevaient également un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Le taux de mortalité dans ce groupe était nul.
L'étude REPLACE-2 (Patients bénéficiant d'une ICP)
Les données suivantes sont basées sur une étude clinique (REPLACE 2) menée avec la bivalirudine chez 6.000 patients bénéficiant d'une ICP, dont la moitié ont été traités par bivalirudine. Les événements indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et chez les patients âgés de plus de 65 ans par rapport aux sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et héparine.
Environ 30 % des patients recevant de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 3 % ont présenté une réaction indésirable au médicament. Les effets indésirables de la bivalirudine sont listés par système organe-classe dans le tableau 1.
Plaquettes sanguines, saignement et coagulation
Dans REPLACE 2, les données relatives aux saignements ont été recueillies séparément de celles concernant les autres événements indésirables. Les taux de saignements majeurs concernant la population en intention de traiter participant aux essais sont indiqués dans le Tableau 6.
Un saignement majeur a été défini comme étant la survenue de l'un des événements suivants: hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte sanguine nécessitant la transfusion d'au moins deux unités de sang complet ou d'hématies concentrées, ou saignement conduisant à une chute de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl ou une chute de l'hémoglobine supérieure à 4 g/dl (ou 12% de l'hématocrite) sans site de saignement identifié. Un saignement mineur a été défini comme étant tout événement hémorragique qui ne répondait pas aux critères du saignement majeur. Les saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente (≥ 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente (≥ 1/100 et < 1/10).
Tant les saignements mineurs que majeurs ont été significativement moins fréquents dans le groupe bivalirudine par rapport au groupe comparateur héparine plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les saignements majeurs se sont produits le plus fréquemment au site de ponction. Les autres sites de saignements moins fréquemment observés mais avec une fréquence supérieure à 0,1% de saignements (peu fréquents) étaient les suivants : "autre" site de ponction, site rétropéritonéal, gastro-intestinal, oreille, nez ou gorge.
Dans l'étude REPLACE-2, des thrombocytopénies ont été rapportées chez 20 patients (0,7 %) traités par la bivalirudine. La majorité de ces patients recevaient de façon concomitante de l'acide acétylsalicylique et de clopidogrel, et 10 patients sur 20 ont également reçu un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Le taux de mortalité parmi ces patients était nul.
Événements cardiaques aigus
L'étude HORIZONS (Patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire)
Les données suivantes proviennent d'une étude clinique menée avec la bivalirudine chez des patients atteints d'un IDM ST+ bénéficiant d'une ICP primaire ; 1800 patients ont été randomisés pour recevoir la bivalirudine seule et 1802 patients pour recevoir l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Les effets indésirables graves ont été plus fréquents dans le groupe recevant l'héparine plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa que dans le groupe traité par la bivalirudine.
Un total de 55,1 % des patients recevant la bivalirudine a présenté au moins un événement indésirable et 8,7 % ont présenté un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables de la bivalirudine sont listés par classe de système d'organes dans le Tableau 1. L'incidence des thromboses de stent au cours des premières 24 heures (thromboses de stents précoces ou aiguës) était de 1,5 % chez les patients recevant la bivalirudine et de 0,3 % chez ceux recevant l'HNF plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,0002). Deux patients sont morts après une thrombose de stent précoce, un patient dans chaque bras de l'étude. L'incidence des thromboses de stent survenant entre 24 heures et 30 jours (thromboses de stents subaiguës) était de 1,2 % chez les patients recevant la bivalirudine et de 1,9 % chez ceux recevant l'HNF plus un inhibiteur de la GP IIb/IIIa (p = 0,1553). Un total de 17 patients sont morts après une thrombose de stent subaiguë, 3 dans le bras sous bivalirudine et 14 dans celui sous HNF plus inhibiteur de la GP IIb/IIIa. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative au niveau des taux de thrombose de stent entre les bras traités à 30 jours (p = 0,3257) et à 1 an (p = 0,7754).