Pharmacocinétique - voie orale
Après administration orale, le misoprostol est absorbé et rapidement métabolisé. Les concentrations plasmatiques du misoprostol acide, son métabolite de dégradation principal atteignent un pic à la 30ème minute environ, avant de diminuer rapidement. De ce fait, la contractilité utérine augmente et atteint un plateau au bout d'une heure environ.
L'ingestion simultanée de nourriture diminue la biodisponibilité du misoprostol.
Le foie est le principal lieu de métabolisme et moins de 1% de misoprostol acide sont excrétés dans les urines.
Le misoprostol n'a pas d'interaction médicamenteuse connue. Aucune induction du système enzymatique hépatique du cytochrome P 450 n'a été observée.
Les effets indésirables mentionnés dans le tableau ci-dessous ont été rapportés au cours de 41 études dans lesquelles 3 152 femmes au total ont été exposées au misoprostol par voie orale à des doses de 20-25 µg toutes les 2 heures ou 50 µg toutes les 4 heures. En outre, les événements indésirables rapportés dans un programme d'usage compassionnel, où environ 29 000 femmes ont été exposées à ANGUSTA pour déclencher le travail sont également mentionnés.
Classe de systèmes d'organes | Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) 1) |
Affections du système nerveux | | | | Vertiges Convulsion néonatale* |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | | Asphyxie néonatale* Cyanose néonatale* |
Affections gastro-intestinales | Avec 50 µg, toutes les 4 heures : Nausées2) Vomissements3) | Diarrhées Avec 25 µg, toutes les 2 heures : Nausées2) Vomissements3) | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | | | Éruption prurigineuse |
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales | Présence de méconium dans le liquide amniotique Avec 25 µg, toutes les 2 heures : Hémorragie postpartum5) | Hyperstimulation utérine4) Avec 50 µg, toutes les 4 heures : Hémorragie postpartum5) | | Acidose ftale* Décollement prématuré du placenta Rupture utérine |
Troubles généraux et anomalies du site d'administration | | Frissons | | |
Investigations | | Avec 50 µg, toutes les 4 heures : Score d'Apgar faible*6) Rythme cardiaque ftal anormal*7) | Avec 25 µg, toutes les 2 heures : Score d'Apgar faible*6) Rythme cardiaque ftal anormal*7) | |
* Effets indésirables néonataux
1) Effets indésirables rapportés dans le programme d'usage compassionnel incluant des naissances dans des hôpitaux au Danemark, en Norvège et en Finlande, où environ 29 000 femmes ont été exposées à ANGUSTA pour déclencher le travail.
2) Les nausées étaient fréquentes avec 25 µg toutes les 2 heures et très fréquentes avec 50 µg toutes les 4 heures.
3) Les vomissements étaient fréquents avec 25 µg toutes les 2 heures et très fréquents avec 50 µg toutes les 4 heures.
4) Une hyperstimulation utérine a été rapportée aussi bien avec ou sans variations du rythme cardiaque ftal.
5) L'hémorragie postpartum était très fréquente avec 25 µg toutes les 2 heures et fréquente avec 50 µg toutes les 4 heures.
6) Un score d'Apgar faible était peu fréquent avec 25 µg toutes les 2 heures et fréquent avec 50 µg toutes les 4 heures.
7) Un rythme cardiaque ftal anormal a été rapporté en lien avec une hyperstimulation utérine. L'hyperstimulation utérine avec variations du rythme cardiaque ftal était peu fréquente avec 25 µg toutes les 2 heures et fréquente avec 50 µg toutes les 4 heures.
Grossesse/Allaitement
Fertilité
Les études de fertilité et de développement embryonnaire menées chez le rat ont mis en évidence que le
misoprostol pouvait avoir un impact sur l'implantation et la résorption. Cependant, cet effet n'est pas considéré pertinent dans l'indication thérapeutique d'ANGUSTA en fin de grossesse.
Grossesse
ANGUSTA a été étudié chez les femmes enceintes de 37 semaines ou plus.
ANGUSTA ne doit être utilisé avant 37 semaines de gestation que si cela est médicalement indiqué .
Les femmes enceintes utilisant ANGUSTA comme inducteur du travail s'exposent à une faible dose de misoprostol pendant une courte période en toute fin de grossesse. Par conséquent, tout risque de toxicité pendant la grossesse, notamment de tératogénicité, est considéré comme négligeable.
Allaitement
Aucune étude n'a été menée pour évaluer la quantité d'acide misoprostolique retrouvé dans le colostrum ou le lait maternel après l'utilisation d'ANGUSTA.
Le misoprostol a été détecté dans le lait maternel après administration orale de misoprostol sous forme de comprimés.
Les études pharmacocinétiques révèlent que le misoprostol par voie orale (à des doses de 600 µg et 200 µg) est excrété dans le lait maternel avec des taux de principe actif qui augmentent et qui baissent très rapidement. La concentration maximale d'acide misoprostolique dans le lait maternel recueilli a été atteinte dans l'heure qui a suivi l'administration et était de 7,6 pg/ml (% CV 37 %) et de 20,9 pg/ml (% CV 62 %) après administration unique de respectivement 200 et 600 mcg de misoprostol. Après 5 demi-vies (3,75 heures), les taux d'acide misoprostolique dans le plasma maternel sont négligeables, et des concentrations encore plus faibles sont retrouvées dans le lait maternel. L'allaitement peut démarrer 4 heures après la prise de la dernière dose d'ANGUSTA.